Как правило, клетки успешно восстанавливают спонтанно повреждаемый генетический материал, но, сожалению, процесс репарации ДНК неидеален, и иногда поврежденная ДНК передается клеткам-потомкам. Молекулярные биологи узнали, как на реакцию клеток на повреждение ДНК влияет уровень питательный веществ.

Как правило, клетки успешно восстанавливают спонтанно повреждаемый генетический материал, но, сожалению, процесс репарации ДНК неидеален, и иногда поврежденная ДНК передается клеткам-потомкам. Группа ученых из Центра молекулярной биологии Гейдельбергского университета (Center for Molecular Biology of Heidelberg University, ZMBH) установила, что в клетках дрожжей количество питательных веществ может влиять на механизмы контроля над репарацией ДНК и, следовательно, на ее качество. По словам руководителя группы доктора Брайана Люка (Brian Luke), полученные ими новые данные о биологии клетки, опубликованные в журнале Cell Reports, могут способствовать появлению новых стратегий разработки противораковых препаратов.

Генетический материал – ДНК – содержит всю информацию, необходимую для нормального функционирования клетки. Каждый раз, когда клетка делится, эта информация должна быть точно скопирована, чтобы новые клетки, получив ее точную копию, могли, в свою очередь, функционировать должным образом. Однако наследование поврежденной ДНК должно быть блокировано. Чтобы распознать измененную ДНК и предотвратить ее передачу, клетки выработали механизмы контроля, контрольные точки, останавливающие их деление. Благодаря временной остановке цикла деления клетка получает больше времени для восстановления поврежденного генетического материала. Однако в некоторых случаях ДНК невозможно эффективно восстановить, даже если активированы контрольные точки. Если повреждение ДНК сохраняется в течение очень долгого времени, клетки могут «отключить» контрольное точки, не дожидаясь восстановления ДНК. Этот процесс, называемый адаптацией, выгоден клетки, ведь она, наконец, снова сможет делиться.

«Однако для организма в целом адаптация часто опасна, так как невосстановленная ДНК может привести к таким заболеваниям, как рак», – объяснениет доктор Люк.

Молекулярные биологи из его группы Джулия Клермунд (Julia Klermund) и Катарина Бендер (Katharina Bender) нашли способ предотвратить отключение клетками таких контрольных точек и таким образом увеличить время, в течение которого клетки могут заниматься восстановлением своей ДНК, предотвращая тем самым передачу поврежденной ДНК своему потомству. Исследователи установили, что основным фактором, влияющим на этот процесс, является количество питательных веществ в клеточной среде. Если клетки с повреждением ДНК находятся в среде с низким уровнем питательных веществ, они не адаптируются, и их деление полностью останавливается контрольной точкой. Такой же эффект наблюдается при обработке клеток препаратом рапамицин, подавляющим метаболический сигналинг и, следовательно, имитирующим нехватку питательных веществ.

При повреждении ДНК в клетках активируются контрольные точки (checkpoints), что останавливает клеточный
цикл и дает время для репарации генетического материала. Если повреждение ДНК не может быть устранено,
должен быть сделан выбор между долговременной остановкой клеточного цикла и его продолжением в присутствии
повреждений (адаптация контрольных точек). В то время как долговременная остановка ставит под угрозу образование
клонов, продолжение пролиферации связано с риском нестабильности генома. На этот выбор, через мишень
рапамицина TORC1 (target of rapamycin complex 1), влияет метаболический сигналинг. Опосредованное рапамицином
ингибирование TORC1 предотвращает адаптацию контрольных точек. Предотвращение адаптации приводит
к повышению жизнеспособности клеток и их пролиферативного потенциала. (Рис. Cell Reports)

«Клетки, находящиеся в условиях с низким содержанием питательных веществ, оказываются гораздо более жизнеспособными, вероятно, потому, что, прежде чем снова начать делиться, они ждали восстановления поврежденной ДНК», – объясняет Клермунд.

«Мы считаем, что высокие уровни питательных веществ подталкивают клетки к росту и пролиферации, даже когда они не должны этого делать, например, при повреждении ДНК. Среда с низким уровнем питательных веществ, видимо, гарантирует, что клетки «рискнут» делиться только тогда, когда их ДНК полностью восстановлена», – добавляет доктор Люк.

Недавно ученые из США продемонстрировали, что голодание или лечение рапамицином увеличивает продолжительность жизни, а также повышает эффективность некоторых типов химиотерапевтических препаратов. Доктор Люк считает, что исследование его группы дополняет полученные в США данные важными механистическими деталями того, как достигаются эти эффекты, и дает ключи к дальнейшему повышению эффективности противораковых средств.

Оригинальная статья

High Nutrient Levels and TORC1 Activity Reduce Cell Viability following Prolonged Telomere Dysfunction and Cell Cycle Arrest