При иммунном ответе на раковые клетки Т-киллеры активируются по принципиально иному механизму, чем при ответе на инфекционные агенты. К такому выводу пришли американские биологи, проанализировав развитие Т-клеток в лимфоузлах, находящихся рядом с опухолями. Они обнаружили, что, в отличие от классического механизма активации, противораковые Т-киллеры не приобретают эффекторный фенотип в лимфоузлах, а лишь проходят в них первичную активацию. После такой первичной активации они мигрируют в опухоль, где, получив костимуляторный сигнал, дифференцируются в эффекторные клетки.

Работа опубликована в журнале Immunity.

Надзор за появлением раковых образований в организме и борьба с ними — одна из основных функций иммунной системы. Для выполнения этой задачи иммунной системе необходимо с высокой точностью распознавать раковые клетки и затем сразу же уничтожать их.

Основную роль в этих процессах играют CD8+ Т-лимфоциты или, как их еще принято называть, Т-киллеры. Их основная задача — распознав патологическое состояние клетки (будь то вследствие вирусной инфекции или раковой трансформации) уничтожить ее, запустив в этой клетке апоптоз — один из механизмов клеточной гибели.

Т-клеточный ответ у человека развивается по общему принципу: наивные Т-лифоциты активируются в лимфоузлах (или других вторичных лимфоидных органах), приобретают зрелый эффекторный фенотип, проходят множество раундов клеточных делений и затем мигрируют в место инфекции — или опухоли — где они уничтожают инфицированные или раковые клетки.

Для полноценной активации в лимфоузле наивному Т-лимфоциту необходимо получить три активационных сигнала. Первый сигнал — антиген, представленный на молекуле МНС; второй сигнал — костимуляторные белки, экспрессированные на антиген-презентирующих клетках; третий сигнал — различные активаторные цитокины. Только получив все три сигнала, наивный лимфоцит дифференцируется в эффекторный и начинает синтезировать цитотоксические молекулы и другие белки, необходимые для его работы. Пройдя дифференцировку и покинув лимфоузел, эффекторный Т-лимфоцит больше не нуждается в дополнительных сигналах — ему достаточно встретить свой антиген на поверхности клетки, чтобы убить ее.

Схематическое изображение трех сигналов, необходимых для активации наивного Т-лимфоцита. Только получив все три сигнала, Т-лимфоцит дифференцируется в эффекторный. Сигнал 1 – комплекс МНС:антиген, сигнал 2 – костимуляторные белки, сигнал 3 – активаторные цитокины / Janeway’s Immunobiology, Ninth Edition. 2017.

Такой механизм активации долгое время считали общим и для иммунного ответа на инфекционные агенты (такие, как вирусы или бактерии), и для ответа на раковые клетки. Однако недавно ученые столкнулись с явлениемhttps://www.nature.com/articles/s41586–019–1836–5, не укладывающимся в данную модель — они стали обнаруживать внутри опухолей CD8+ Т-клетки с не-цитотоксическим фенотипом, напоминающими скорее стволовые клетки, чем эффекторные Т-киллеры. Ученые обнаружили, что такие клетки проходят первичную активацию и множество раундов клеточных делений, однако эффекторный фенотип зрелых Т-киллеров не приобретают.

Разобраться с этой проблемой взялась группа ученых под руководством Натальи Прохневской (Nataliya Prokhnevska) из университета Эмори в Атланте, США.