В течение многих лет ученые пытаются найти способ лечения больных диабетом, реактивируя их инсулин-продуцирующие бета-клетки, однако пока им не удается достичь значимого успеха. Новым методом лечения диабета 2 типа может однажды стать перепрограммирование альфа-клеток * поджелудочной железы в бета-клетки. Обработка человеческих и мышиных островковых клеток соединениями, изменяющими ядерный материал клетки – хроматин, – индуцирует в альфа-клетках экспрессию генов бета-клеток.

Статью о своем исследовании, подтверждающем такую возможность, американские ученые из Университета Пенсильвании (University of Pennsylvania) опубликовали в журнале The Journal of Clinical Investigation.

«Для больных диабетом это было бы беспроигрышным вариантом – у них было бы больше инсулин-продуцирующих бета-клеток и уменьшилось бы количество альфа-клеток, вырабатывающих глюкагон», – говорит ведущий автор статьи Клаус Кестнер (Klaus Kästner), PhD, профессор генетики и научный сотрудник Института диабета, ожирения и метаболизма (Institute of Diabetes, Obesity and Metabolism) Школы медицины Перельмана (Perelman School of Medicine) Университета Пенсильвании. При диабете 2 типа недостаточный синтез инсулина сопровождается повышением выработки глюкагона.

Обработка человеческих островков Лангерганса поджелудочной железы ингибитором гистоновой метилтрансферазы Adox
приводит к колокализации специфического для бета-клеток транскрипционного фактора PDX1 (белый) в значительной популяции глюкагон-позитивных клеток (красные),
указывая на частичное изменение судьбы эндокринных клеток. (Фото: Nuria Bramswig, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania)

Причиной диабета как 1, так и 2 типа является недостаточное количество инсулин-продуцирующих бета-клеток. Теоретически, пересадка здоровых бета-клеток должна была бы остановить развитие болезни, но ученые до сих пор не добились достаточной эффективности в получении этих клеток в лабораторных условиях ни из эмбриональных, ни из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток.

«Мы обработали человеческие островковые клетки химическим веществом, ингибирующим белок, который связывает с гистонами** метильные группы, что – в числе многих других эффектов – приводит к удалению некоторых гистоновых модификаций, влияющих на экспрессию генов, – продолжает профессор Кестнер, – и обнаружили повышение частоты альфа-клеток, экспрессирующих маркеры бета-клеток и даже синтезирующих некоторое количество инсулина».

Оказалось, что многие гены альфа-клеток одновременно помечены и активирующими, и подавляющими гистоновыми модификациями. В их число входит много генов, важных для физиологии бета-клеток. В таком случае тот или иной «выключенный» ген может быть легко активирован путем удаления подавляющей гистоновой модификации.

«В некотором смысле человеческие альфа-клетки, по-видимому, находятся в эпигенетически «пластичном» состоянии», – объясняет профессор Кестнер. «Мы решили воспользоваться этим для перепрограммирования альфа-клеток в бета-клеточный фенотип, чтобы получить эти столь необходимые инсулин-продуцирующие клетки».

*Альфа-клетки – еще один тип эндокринных клеток поджелудочной железы. Они отвечают за синтез и секрецию пептидного гормона глюкагона, повышающего уровень глюкозы в крови.

**Гистоны – белковые комплексы, на которые, как на катушки, намотана молекула ДНК в ядре клетке.

Статья Epigenomic plasticity enables human pancreatic α to β cell reprogramming