Ученые из Школы медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California San Diego School of Medicine) впервые создали in vitro модели спорадической и наследственной форм болезни Альцгеймера, используя для этого индуцированные плюрипотентные стволовые клетки пациентов с этим неизлечимым нейродегенеративным заболеванием.

Получить in vitro функциональные человеческие нейроны с характерными признаками болезни Альцгеймера высокой степени очистки до сих не удавалось никому.

«Это первый шаг. Эти нейроны не являются совершенными образцами, они – доказательство концепции. Но теперь мы знаем, как их получать. Чтобы добиться их согласованного поведения, требуются чрезвычайная тщательность и аккуратность, особо строгий контроль качества, но нам это удается», – комментирует исследование его руководитель профессор кафедры клеточной и молекулярной медицины доктор Лоренс Гоулдстейн (Lawrence Goldstein).

Новый и крайне необходимый метод изучения причин болезни Альцгеймера – прогрессирующей деменции, которой только в США страдают около 5,4 миллиона человек, – подробно описан его авторами в статье, опубликованной в интернет-издании журнала Nature.

Исследователи, изучающие болезнь Альцгеймера, имеют дело с человеческим мозгом. Работая с живыми пациентами, они лишены возможности получать и изучать биопсийные образцы. Поэтому им приходится решать эту проблему обходным путем, имитируя некоторые аспекты болезни Альцгеймера не на нейронах, а на других типах человеческих клеток или используя животные модели, количество которых очень ограничено. Ни один из этих подходов не может полностью удовлетворять ученых.

Первичные фибробласты, перепрограммированные в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (induced pluripotent stem cells, iPSCs), профессор Гоулдстейн и его коллеги получили из кожи двух пациентов с семейной формой болезни Альцгеймера – редкой формой заболевания с ранним проявлением симптомов, обусловленной генетической предрасположенностью, и двух пациентов со спорадической формой – распространенной формой, причина которой пока остается неизвестной. Два человека без выявленных неврологических проблем составляли контрольную группу. Полученные iPSCs были затем дифференцированы в рабочие нейроны, которые демонстрировали нормальную электрофизиологическую активность, образовывали функциональные синаптические контакты и, что особенно важно, проявляли характерные признаки болезни Альцгеймера. В частности, в них присутствовали более высокие, чем в норме, уровни связанных с ней белков.

Полученные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток пациентов с болезнью Альцгеймера
нейроны дадут в руки ученых новый инструмент для изучения механизмов, лежащих в основе нейродегенеративных заболеваний.
На этом изображении ДНК показана синим цветом, дендриты и тела клеток – красным, эндосомальные маркеры Rab5 и EEA1 –
зеленым и оранжевым, соответственно. (Фото: UC San Diego School of Medicine)

Такие in vitro нейроны с сохраненными в их геноме изменениями, характерными для болезни Альцгеймера, помогут ученым более глубоко исследовать, как начинается заболевание, и определить биохимические процессы, разрушающие клетки головного мозга, ответственные за элементарные когнитивные функции. Сейчас изучение болезни Альцгеймера, в основном, ограничено анализом посмертных тканей, относящихся ко времени, очень далеко отстоящему от начала развития заболевания.

Не менее важно и то, что эти живые клетки представляют собой непревзойденный инструмент для тестирования и разработки лекарственных препаратов.

По словам профессора Гоулдстейна, различия между здоровыми нейронами и нейронами при болезни Альцгеймера очень незначительны: они в основном сводятся к низкоуровневым повреждениям, которые, однако, накапливаясь в течение очень длительного периода времени, в конце концов, приводят к катастрофическим последствиям.

Новые нейроны уже позволили ученым прийти к некоторым неожиданным выводам. Так, одно из ранних биохимических изменений, считавшееся инициирующим развитие болезни Альцгеймера, не является настолько значимым, и более важную роль здесь играет другое раннее событие.

Кроме того, нейроны с геномом одного из пациентов со спорадической формой болезни Альцгеймера обладали фенотипом, характерным для образцов, полученных от пациентов с семейной формой заболевания, что позволяет предположить существование подкатегорий болезни Альцгеймера. Это означает, что, в будущем, препараты для ее лечения могут быть ориентированы на отдельные группы пациентов со специфическими особенностями патологии.

Аннотация к статье

Probing sporadic and familial Alzheimer’s disease using induced pluripotent stem cells