Мутация ∆32 в гене CCR5 известна тем, что дает устойчивость к ВИЧ, но по результатам исследования опубликованного в Nature Medicine, у нее есть и негативные последствия.

Проанализировав результаты генотипирования и данные о смерти 409693 человек исследователи из Калифорнийского университета в Беркли пришли к выводу что мутация CCR5-∆32 в гомозиготном состоянии увеличивает для ее обладателей риск смерти от любых причин. Примечательно, что Цзянькуй Хэ, создавший CRISPR-детей, модифицировал именно ген CCR5.

Ген CCR5 кодирует белок-рецептор, который располагается на поверхности лейкоцитов и работает рецептором хемокинов в паре с G-белком. Помимо этого он играет важную роль при заражении вирусом иммунодефицита человека первого типа: взаимодействие CCR5 и вирусной частицы позволяет последней проникнуть в клетку. Существует мутация CCR5-∆32, при которой белок оказывается короче оригинального и из-за этого ВИЧ не может с ним связаться. Люди, имеющие в геноме только мутантную версию этого гена (гомозиготы) устойчивы к ВИЧ первого типа, а у тех, у кого есть и обычная, и мутантная версии (гетерозиготы), снижается риск заболеть.

Столь нашумевшее в прошлом году редактирование человеческих эмбрионов китайским ученым Цзянькуй Хэ как раз имитировало эту мутацию и было сделано, чтобы оградить детей от ВИЧ. Несмотря на вроде бы выгодную для организма защиту от ВИЧ, укорачивание гена CCR5 может повлечь за собой и побочные эффекты вроде повышенной восприимчивости к вирусу гриппа, так что суммарная польза от этой мутации остается под вопросом. Новое исследование поставило целесообразность и пользу от редактирования эмбрионов Цзянькуй Хэ под еще большее сомнение.

Синьжу Вей (Xinzhu Wei) и Расмус Нильсен (Rasmus Nielsen) решили применить статистический подход и посмотреть на то, как в целом эта мутация сказывается на сроке жизни ее носителей. Они взяли сведения о генотипировании и датах смерти 409693 британцев и посмотрели на смертность для разных возрастов в группах людей с классическим CCR5, c одной и двумя копиями мутаций ∆32. Эти цифры оказались похожи среди гетерозигот и людей без мутации, а вот у тех, у кого ген CCR5 был представлен только мутантными аллелями шанс умереть к 76 годам оказался на 20 процентов выше чем у остальных.

Сами авторы статьи отмечают что на это число могли повлиять внешние факторы вроде эффекта здоровых добровольцев (на исследования записываются более здоровые люди чем в среднем в популяции) или их одинаковое происхождение.

Независимо от предыдущего теста они посмотрели насколько распределение частот этой и 5932 других мутаций в выборке соответствует закону Харди-Вайнберга. Отклонение в меньшую сторону от рассчитанных по закону значений может свидетельствовать о существовании отбора против этой мутации и ее негативном влиянии на приспособленность. Оказалось, что люди с двумя копиями CCR5-∆32 встречаются гораздо реже чем должны, тогда как частоты большинства других мутаций (5912) оказались ближе к теоретическим значениям. Это дополнительно подтверждает предположение о том, что эта мутация далеко не так полезна как казалось ранее.

Частоты распространения аллеля CCR5-Δ32 в Европе по результатам исследования 2017 года. Solloch et al., / Human Immunology, 2017

Причины, объясняющие вредность ∆32, равно как и точные механизмы работы гена CCR5, пока не ясны. Известно, что активность гена CCR5 отражается не только в повышенной или пониженной устойчивости к некоторым вирусам, но и может повлиять на работу мозга.