Есть немало примеров, когда один препарат представлен двумя оптическими изомерами, один из которых может быть успокоительным, а второй — опасным ядом. Препарат талидомид, который был зарегистрирован в середине XX века как успокаивающее и снотворное средство и прописывался беременным женщинам, как оказалось, имеет изомер, который приводит к рождению детей с врожденными уродствами.

«Поэтому сегодня в фармакологии сформировалось правило, что если вещество состоит из двух антиподов, то его нельзя запускать в производство, пока каждый изомер не будет получен в чистом виде, и не будет определена его биологическая активность», — поясняет соавтор работы Александр Кучеренко из Института органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН.

Варфарин необходимо принимать под строгим контролем врача, поскольку его передозировка может привести к чрезмерному разжижению крови и даже к смерти. Это связано с тем, что варфарин обычно производится в виде смеси двух изомеров, которые отличаются эффективностью примерно в пять раз. Поэтому ученые ИОХ РАН решили найти способ синтеза варфарина с целью получения одного конкретного изомера, а не их смеси.

Для синтеза этого препарата ученые использовали вещество кумарин, присутствующее во многих растениях и обладающее сладким запахом свежескошенной травы или сена. Именно кумарин в испорченном сене почти 100 лет назад приводил к смерти от кровотечения коров в США, на что впервые обратили внимание ученые.

Также они получили особый катализатор, у которого, как и у варфарина, есть два оптических изомера. Благодаря своим свойствам этот катализатор ускоряет именно тот путь реакции, который ведет к образованию нужной формы варфарина. В отличие от большинства других он не содержит тяжелых металлов: родия, платины, палладия, иридия и других, поэтому такой синтез не загрязняет ими получаемое вещество.

«Эта концепция называется органокатализ: все органические реакции проводятся в присутствии органических катализаторов. То есть органика катализирует органику, — пояснил Кучеренко. — В России такой подход, кроме нашей лаборатории, нигде не развит».

Ученые установили, что предложенный способ получения оптически чистого варфарина оказался пригоден и для синтеза его аналогов. Так, в качестве примера они получили тем же способом кумахлор — крысиный яд, а также планируют получить другие вещества, таких как левомицетин, ролипрам и пароксетин.

Полученный варфарин превосходит по чистоте зарубежные аналоги, содержание желаемого изомера в нем превышает 99%. Кроме того, разработанный метод впервые позволил получать варфарин в чистой воде — задача, которая представляет собой один из важнейших технологических вызовов в органическом синтезе. Использование воды в качестве растворителя заманчиво с точки зрения экологии, поскольку освоение этого метода предполагает минимальное загрязнение окружающей среды. Наконец, катализатор, используемый в реакции, в итоге может быть легко отфильтрован от получившегося варфарина и повторно использован.

«Если научиться получать именно этот изомер, то дозу препарата можно снизить в пять раз, — пояснил Кучеренко. — А зачем его глотать больше, если можно меньше? Соответственно, снизятся риски всевозможных передозировок».