С возрастом наше здоровье начинает ухудшаться. В какой-то мере наши тела могут справиться с этими изменениями, но после 35 многие из них становятся видимыми. Для нас, живущих в мире, где молодость и красота считаются преимуществом, эта постепенная потеря юной внешности может быть болезненной – если мы не знаем как замедлить её или повернуть вспять.

Дело не в том, что красота ценна лично для меня, но я часто слышу, как люди говорят, что любой, кто продвигает технологии продления жизни, должен быть хорошим примером; а морщины, тусклая кожа и волосы, лишний вес дискредитирует не только активиста, но и движение в целом.

Я слежу за тем, что происходит в эстетической медицине – особенно когда она основана на омолаживающей биотехнологии. На прошлой неделе я направилась в одну из ведущих исследовательских организаций в Москве – Институт Стволовых Клеток Человека – для интервью с доктором Вадимом Зориным, руководителем проекта SPRS терапии и разработчиком уникального подхода к омоложению кожи.

Милова: Наше сообщество интересуется различными подходами к замедлению процессов старения. Если вспомнить публикацию 2013 года, The Hallmarks of Aging, старение кожи (да и иных видов эпителия, как я понимаю), происходит из-за трех механизмов старения: истощения пула стволовых клеток, нарушения протеостаза (то есть, клетка производит меньше белков, необходимых для ее нормальной функции), клеточного старения. Расскажите, пожалуйста, как SPRS терапия противодействует этим механизмам старения?

Зорин: SPRS терапия (Service for Personal Regeneration of Skin) – комплекс персонифицированных лечебно-диагностических процедур для восстановления кожи с признаками возрастных и иных структурных изменений. SPRS терапия основана на использовании аутологичных фибробластов кожи пациента.

Фибробласты представляют собой основной клеточный компонент кожи, обеспечивающий ее гомеостаз и морфофункциональную организацию. Они выполняют в коже целый ряд разнообразных и сложных функций: контролируют состав и структуру внеклеточного матрикса дермы (коллагена, эластина, протеогликанов и структурных гликопротеинов), причем в их функцию входит не только продукция этих веществ, но и их катаболизм. Таким образом, фибробласты представляют собой ключевое звено в биологии кожи – они не только поддерживают гомеостаз внеклеточного матрикса дермы, обеспечивая его ремоделирование и обновление, но также играют значительную роль в поддержании физиологического состояния других слоев кожи.

По мере старения в популяции фибробластов кожи происходит уменьшение числа клеток (по данным J. Varani et al., 2006 в коже старых людей, по сравнению с молодыми, общее количество фибробластов снижено в среднем на 35%), снижается их биосинтетическая активность (по данным Fisher G. et al., 2002 продукция коллагена в коже старых людей, по сравнению с молодыми, в среднем снижена на 75%), нарушается баланс между процессами синтеза и деградации внеклеточного матрикса дермы. Естественное следствие этих процессов – уменьшение толщины кожи, снижение ее упругости и эластичности, образование морщин. Т.е. процесс старения кожи сводится к уменьшению популяции фибробластов и снижению их пролиферативной / синтетической активности, что закономерно проявляется уменьшением количественного и качественного состава внеклеточного матрикса дермы.

Применение культивированных аутологичных дермальных фибробластов (аутоДФ) позволяет восполнить уменьшившуюся с возрастом популяцию фибробластов за счет привнесения в кожу пациента специализированных функционально-активных клеток.

(Еще в 1994 г. американские учёные показали, что введение в кожу аутоДФ способствует эффективной коррекции морщин. Далее, как американскими, так и российскими учеными был проведен ряд клинических исследований, подтвердивших эффективность и безопасность применения аутоДФ в эстетической медицине, благодаря чему в настоящее время данная технология получила мировое признание. Так, в 2010 году в России ОАО «Институт стволовых клеток человека» (ИСКЧ) получил разрешение Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения на применение данной технологии для коррекции возрастных и рубцовых изменений кожи (технология «SPRS терапия»), от англ. Service for Personal Regeneration of Skin), и в США – в 2011 году FDA выдал разрешение компании Fibrocell Science на применение аутоДФ для коррекции морщин в области носогубных складок (технология LAVIVTM, azficel-T)).

Изменения, выявленные нами в коже с помощью инструментальных и морфологических исследований (увеличение толщины, эластичности и упругости кожи, уменьшение количества и глубины морщин) свидетельствуют о том, что после трансплантации культивированные аутоДФ полноценно интегрируются в дерму, их биосинтетическая активность сохраняется в течение как минимум 12 месяцев. В результате наблюдается ремоделирование микроструктуры дермы, выражающееся в увеличении содержания в ней коллагеновых волокон, увеличении гидратации кожи, увеличении ее плотности и толщины. Клинический эффект имеет нарастающий в течение года характер и сохраняется не менее 2-х лет. Полученные нами результаты согласуются с результатами исследований, проведенных американской компаний Fibrocell Science, которые также продемонстрировали достоверное уменьшение количества морщин и увеличение толщины кожи после применения аутоДФ.

Милова: Конечно, когда человек серьезно занимается восстановлением молодого внешнего вида, он проходит не одну терапию, а комплекс. Это и контурная пластика, и пластическая хирургия, и другие инъекционные методы, например, популярный сейчас плазмолифтинг. Но ваша терапия проходила клинические испытания, где отслеживался исключительно ее эффект. Что говорили ваши пациенты, на сколько лет моложе они стали выглядеть после курса лечения? Как именно вы измеряете результаты?

Зорин: Насколько моложе после SPRS терапии выглядят пациенты сказать сложно, поскольку такие исследования никем не проводились, но мы можем с высокой достоверностью констатировать изменение параметров, которые «отвечают» за молодость и красоту кожи – это толщина / плотность и гидратация кожи, выраженность пигментных пятен, количество и глубина морщин. Так, проведенный нами клинический анализ состояния кожи (по 5 бальной шкале) показал, что если через месяц после инъекции на «хорошо» и «отлично» клинический результат оценили 88% пациентов, то уже через 3 и далее (6,12,24) месяцев – все 100%.

Измерения мы проводили с помощью следующих методов: гистологические исследования (одновременно с введением в кожу лица аутоДФ вводили в кожу за ушной раковиной для последующего проведения биопсии через 1,3, 6,12 и 24 мес.) – морфометрическая оценка толщины дермы, импрегнация нитратом серебра (для выявления вновь образованных коллагеновых волокон), иммуногистохимия, с помощью которых выявили пролонгированную биосинтетическую активность трансплантированных аутоДФ на протяжении как минимум 12 месяцев, выражающуюся в синтезе компонентов внеклеточного матрикса и увеличении толщины дермы в течение года в среднем на 63%; оценку микроциркуляции – с помощью лазерной допплеровской флоуметрии (лазерного анализатора кровотока), эластичности – с помощью кутометрии (Cutometer MPA 580, Courage + Khazaka Electronic GmbH), текстуры кожи и количества морщин – с помощью фотометрической системы VISIA (Proctоr&Gamble Со), глубины морщин – посредством оптической профилометрии (PRIMOS, GFMesstechnik GmbH).

В результате проведенных исследований выявили достоверное увеличение эластичности и толщины кожи, снижение выраженности пигментных пятен, уменьшение количества и глубины морщин.

Милова: Это замечательно, что у нас есть способ добиться внешнего омоложения. Тем более, что это касается не только состояния кожи, но и такой распространенной проблемы, как потеря волос. Как я понимаю, это особенно важно для мужчин – какова доля мужчин среди ваших пациентов?

Зорин: Мужчины среди наших пациентов составляют 1/3.

Милова: Можно ли восстановить пигментацию волос у людей, которые уже поседели?

Зорин: На сегодняшний день, нет, невозможно. Это очень сложный процесс, поскольку физиологическое поседение связано с естественным старением меланоцитов, а ранняя седина, как правило, обусловлена их гибелью или снижением активности вследствие гормональных нарушений. В результате волосы лишаются пигмента, приобретают пористую структуру, и появившиеся воздушные «прослойки» придают им серебристо-белый оттенок. Остановить процесс «поседения» нельзя, т.к. клетки меланоциты начинают работать еще в пренатальном периоде развития человека и с возрастом постепенно регрессируют. Каждые 10 лет после 30-ти летнего возраста их функция угасает на 10–20% и начинают появляться волосы с отсутствием пигмента в кератине. При отмирании всех меланоцитов, поставляющих меланин в стержень волос, волосы становятся полностью седыми.

Милова: А вот более сложный вопрос, применим ли этот подход с целью восстановления других тканей и органов, или SPRS позволяет восстановить лишь кожу? Если ограничения существуют, то с чем они связаны?

Зорин: SPRS терапия направлена на восстановление только кожи, потому что основана на использовании определенных клеток – фибробластов кожи. Но в арсенале нашей компании есть еще одна разрешенная к применению технология – SPRG терапия, основанная на использовании фибробластов слизистой оболочки полости рта, которая позволяет восстанавливать мягкие ткани пародонта.

Милова: В прошлом году наше сообщество было взбудоражено новостями из Института Солка, где за счет перепрограммирования клеток взрослого организма факторами Яманаки удалось частично обратить вспять возрастные изменения у мышей, такие как мышечная дистрофия или возрастные нарушения метаболизма. Что вы думаете насчет объединения SPRS и кратковременного применения факторов Яманаки на клеточной культуре? Может ли дальнейшее развитие SPRS терапии пойти в этом направлении?

Зорин: Да, конечно, перепрограммирование аутологичных фибробластов кожи позволит получить персонализированные iPSC клетки пациента, которые можно рассматривать в качестве инновационных технологий для аутогенной терапии широкого спектра заболеваний, включая скрининг лекарственных препаратов. Однако следует отметить, что, несмотря на многообещающие возможности терапии на основе аутологичных iPSC клеток, она все ещё находится на начальной стадии разработки. Необходимо проведение дальнейших исследований с детальным изучением био- и онкобезопасности применения этих клеток, анализа их хромосомной стабильности, как на ранних, так и на поздних пассажах, а также комплексного анализа дифференцировочного потенциала.

Милова: В данный момент SPRS терапия – это достаточно дорогое удовольствие, цена за один курс лечения может составлять более $5 000. Чтобы этот подход к замедлению старения стал доступен широким массам, цена должна значительно снизиться. У ИСКЧ очень хорошая история в снижении цены на инновационные продукты. Я говорю о генной терапии, которая разработана в институте. Ваш препарат Неоваскулген предназначен для стимуляции роста сосудов нижних конечностей с целью замещения сосудов, утраченных в результате тяжелой ишемии. За последние пару лет вам удалось снизить цену на Неоваскулген более чем в 2 раза. Как вы этого добились и можем ли мы ждать аналогичных прорывов в отношении SPRS?

Зорин: Здесь нужно понимать, что в случае SPRS терапии мы не работаем непосредственно с пациентами, конечную цену пациенту выставляет клиника, с которой мы работаем в рамках двустороннего договора и, зачастую, к нашему большому сожалению, эта цена превышает нашу себестоимость (т.е. цену по которой мы предлагаем услугу клинике) в 3, а в некоторых клиниках и в 5 раз! Сейчас мы пытаемся работать с новыми клиниками в направлении адекватной конечной цены для пациента.

Милова: Может ли автоматизация процесса культивирования клеток помочь снизить цену? Каковы основные преграды, препятствующие более быстрому внедрению автоматизации?

Зорин: Автоматизация процесса реальна при использовании аллогенных клеток, в случае же аутологичных клеток автоматизация, напротив, сделает процедуру еще более дорогой.

Милова: Помимо того, что вы помогаете людям стать моложе, вы часто пишете в свой блог о своей личной стратегии поддержания здоровья. Какие элементы, на ваш взгляд, должны быть в основе такой стратегии? Какие методы замедления старения вы считаете достаточно научно обоснованными, и чем пользуетесь лично вы?

Зорин: Что происходит с нами с увеличением возраста? Повышение потребления пищи – раз, снижение двигательной активности – два, снижение способности организма мобилизовать жиры – три. Начиная уже с 30 лет, увы, содержание жира в организме начинает увеличиваться, а вот чистая масса тела – за счет уменьшения мышечной ткани и деминерализации костной ткани – снижаться. Обусловлено это многими факторами, немаловажный из которых – всё то же снижение двигательной активности вследствие метаболических процессов, развивающихся с возрастом. И получается замкнутый круг. Поэтому алгоритм очень прост:

• Повышение физической активности, которая приводит к большим энергозатратам. Какой вид тренинга самый простой и полезный? Обычная ходьба или, что еще лучше, скандинавская ходьба – в режиме «кардиологического» шага (в идеале 5–6 км/час с частотой пульса 120 уд/мин). Это тренировка в так называемой аэробной зоне, т.е. низкоинтенсивные и продолжительные по времени физические нагрузки.

Я приверженец скандинавской ходьбы (СХ) (которая задействует до 85% мышц тела и, ко всему прочему, прекрасно поддерживает энергетический обмен, легочную вентиляцию и мышечный тонус, что играет важную роль в профилактике развития, в частности, ишемической болезни сердца). Но поскольку любая физическая нагрузка должна быть адекватной возрасту и состоянию здоровья, то для этого – обязателен контроль пульса (ЧСС, частота сердечных сокращений). Я для контроля (в реальном времени) пульса, расстояния и скорости использую установленную на мобильный телефон программу Runtastic PRO. Стандартный режим тренировок: не менее 3 раз в неделю с продолжительностью ходьбы 30–40 минут и больше. Кстати сказать, физические нагрузки способствуют не только укреплению и росту мышечной и костной ткани (а их у нас ни больше ни меньше – 206 костей и более 640 мышц (!), а ещё и стимулируют активность стволовых клеток в тканях, отвечающих за поддержание численности населяющих их клеток.

• Cознательный контроль режима питания. Ограничение в еде продлевает жизнь (как оказалось, у любых организмов – начиная с дрожжей и заканчивая приматами, включая человека). А в 2007 г. появились доказательства этого феномена и на клеточном уровне – когда американские ученые под руководством Дэвида Синклера (публикации в наипрестижнейшем научном журнале Cell) обнаружили гены – SIRT3 и SIRT4 (активация которых приводит к увеличению уровня одноименных белков – из семейства сиртуинов – являющихся важными регуляторами замедления старения клеток и «долголетия» организма). В общих чертах происходит это так. В цитоплазме клеток есть «энергетические фабрики» – митохондрии. При уменьшении поступающих в клетку калорий сигналы об этом поступают в митохондрии и активируют в них специфический ген NAMPT, что приводит к увеличению продукции определенных молекул (так называемых NAD – основных переносчиков энергии в клетке), которые, в свою очередь, активируют гены SIRT3 и SIRT4. Экспрессируемые же этими генами белки приводят к улучшению энергетического обмена в клетке, а это, в свою очередь, приводит к замедлению старения клетки и предотвращению апоптоза (преждевременной гибели клетки). В результате, в организме замедляются процессы старения, задерживается развитие «возрастных» болезней и, соответственно – увеличивается продолжительность жизни.

Доказательством тому могут служить результаты 25-летнего исследования (журнал Nature Communications, 2014), проведенного командой ученых из университета Висконсин-Медисон на макаках-резусах.

Вот такие «бонусы» получили макаки, которые пребывали на низкокалорийной диете: 1) нормальная масса тела; 2) снижение темпа потери мышечной массы (которая, как известно, ускоряется с возрастом); 3) значительное снижение риска развития сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний; 4) продление жизни до 30 и более лет (при том, что средняя продолжительность жизни в неволи для этих животных около 26 Кстати сказать, Синклер с коллегами утверждают, что физические нагрузки оказывают на организм такой же эффект, как и низко-калорийная диета…

• Ну и, конечно, не стоит забывать о сауне (тем, кому она не противопоказана по состоянию здоровья). Сауна отлично расслабляет, расширяет сосуды и… снижает риск развития респираторных и сердечно-сосудистых заболеваний, старческой деменции и даже болезни Альцгеймера.

Милова: Мы часто спрашиваем исследователей, каков их прогноз в отношении медицинских технологий по управлению старением. Как вы думаете, удастся ли науке победить старение, и тем самым предупреждать возраст-зависимые заболевания? Что мы как сообщество можем сделать, чтобы это произошло быстрее?

Зорин: Я думаю, что когда-нибудь в будущем это обязательно произойдет. Хотя и сейчас в этом отношении уже сделано немало. Какие именно направления?

• Генная терапия; экспериментально уже сумели продлить жизнь лабораторным червям-нематодам, плодовым мухам, мышам. У человека также выявлены гены, отвечающие за продление жизни.
• Клеточная терапия; сегодня проводится множество клинических исследований по лечению так называемых «классических возрастных заболеваний», когда при введении аллогенных мезенхимальных стромальных клеток в повреждённые участки мозга, сердца, значительно улучшают состояние пациентов, перенёсших инсульт и инфаркт. Недавно в клиническом испытании (фаза I и II) c помощью клеточной терапии получены хорошие результаты и для восстановления костей, суставов, кожи. В настоящее время во многих ведущих лабораториях мира достигли успехов в изучении индуцированных плюрипотентных клеток (iPSC), на которые возлагают большие надежды, поскольку с одной стороны, они обладают свойствами эмбриональных стволовых клеток (ESC), то есть способны к дифференцировке в производные всех трех зародышевых листков, а с другой – их использование позволяет избежать этических проблем, связанных с применением ESC. Эти клетки дают возможность создания инновационных технологий для аутогенной терапии самого широкого спектра заболеваний, включая, естественно, и возрастные патологии.
• Выращивание и пересадка органов. Уже сейчас научились выращивать в лабораториях не только хрящевую ткань и кожу, кровеносные сосуды, но и мочеточник, мочевой пузырь и иные полые органы. Работают над созданием искусственных сердца и легких. Одним словом, перспективы очень большие.

Что мы как общество можем сделать? Повышать свой уровень образования, развивать науку и медицину.