Поврежденные участки ДНК могут «заставить» скользящую вдоль цепочки и ищущую дефекты белковую молекулу замедлить движение и задержаться у них настолько долго, чтобы успеть распознать повреждение и инициировать восстановление. Это открытие означает, что сама эта задержка может быть ключом к способности белковой молекулы находить свою мишень.

Белок репарации ДНК XPC показан в двух видах: «патрулирующим»
неповрежденную ДНК (зеленый) и связанным с сайтом повреждения
ДНК (пурпурный с синей вставкой, открывающей сайт). Солнце за
молекулой – напоминание о том, что оно является основным
источником повреждений, распознаваемых XPC.
(Фото: Myrna Romero and Jung-Hyun Min)

Поврежденные участки ДНК могут «заставить» скользящую вдоль цепочки и ищущую дефекты белковую молекулу замедлить движение и задержаться у них настолько долго, чтобы успеть распознать повреждение и инициировать восстановление. Ученые из Университета Иллинойса в Чикаго (University of Illinois at Chicago, UIC), сделавшие это открытие, считают, что сама эта задержка может быть ключом к способности белковой молекулы находить свою мишень.

«Как правило, белок репарации перемещается по ДНК очень быстро», – говорит профессор физики Анджум Ансари (Anjum Ansari), соавтор исследования, опубликованного в журнале Nature Communications. «Если ДНК в норме и белок ведет свой поиск, их взаимодействие не очень плотно, и белок способен перемещаться с определенной скоростью. Поврежденная ДНК несколько отличается от обычной, она может быть слегка скручена или более гибка. Белок «спотыкается» на этом месте и немного задерживается. Этого достаточно, чтобы провести на поврежденном участке чуть больше времени. Чем дольше он здесь находится, тем выше вероятность того, что он раскроет ДНК и инициирует ее репарацию».

Эта «заминка» дает белку время открыть поврежденные нуклеотидные строительные блоки ДНК и рекрутировать другие белки, которые начинают репарацию, говорит соавтор исследования Цзюн-Хюнь Минь (Jung-Hyun Min), PhD, доцент кафедры химии UIC.

Белок XPC (xeroderma pigmentosum C) необходим для восстановления ДНК, поврежденной факторами внешней среды, такими как химические вещества сигаретного дыма и атмосферные загрязнения, что делает его важным фактором предотвращения рака. Дисфункциональность XPC тысячекратно повышает риск развития рака кожи.

Как белок может найти повреждение, скрытое среди, возможно, в 100000 раз большего количества неповрежденных нуклеотидов, оставалось тайной, продолжает доктор Минь. Белок XPC необычен тем, что не имеет «кармана», соответствующего одной конкретной поврежденной структуре. Вместо этого он распознает повреждения косвенно и поэтому способен устранять целый ряд различных нарушений.

Чтобы увидеть, как XPC различает нормальную и поврежденную ДНК, исследователи прибегли к химическому трюку, связав этот белок с отдельным сайтом на неповрежденной ДНК. К их удивлению, белок открыл нуклеотиды на неповрежденной ДНК так же, как он делает это на поврежденном сайте.

Это открытие позволяет предположить, что, находясь на одном месте достаточно долго, XPC может открыть даже неповрежденную ДНК. Используя один из методов спектроскопии, позволяющий наблюдать взаимодействие XPC с ДНК в реальном времени, исследователи определили, что на открытие ДНК на поврежденном участке белку необходимо несколько миллисекунд.

«Мы считаем, что, чтобы открыть ДНК на неповрежденном участке, ему может потребоваться в 4000 раз больше времени», – говорит профессор Ансари.

Белок XPC движется слишком быстро, чтобы заниматься неповрежденной ДНК, но скрученным поврежденным сайтом он задерживается достаточно долго, чтобы раскрыть плохие нуклеотиды и начать репарацию.

Зависимость движения белка от того, насколько быстро он может открыть ДНК, предполагает совершенно новый вид распознавания сайтов связывания, считает доктор Минь.

«Потенциально это может объяснить явление, которые мы не могли объяснить прежде», – объясняет Минь, такое как появление этого белка в некоторых местах, где ДНК не содержит повреждения, которое XPC, как можно было бы ожидать, может распознать самостоятельно. «Это может быть, например, результатом взаимодействия с другими белками, которые могут принести XPC туда и задержать его там на мгновение. Вполне возможно, что все, что нужно, это принести белок к этим сайтах и немного его там задержать».

Исследователи полагают, что это «вызываемое задержкой кинетическое стробирование» может быть общим механизмом для многих других типов белков распознавания ДНК.

Оригинальная статья

Kinetic gating mechanism of DNA damage recognition by Rad4/XPC