Ученые Юго-западного медицинского центра Техасского университета (University of Texas Southwestern Medical Center) синтезировали молекулу, избирательно и необратимо подавляющую активность мутантного белка, общего для 30 процентов раковых опухолей.

Доктор Кеннет Вестовер.
(UT Southwestern Medical Center)

Эта молекула, SML-8–73–1 (SML), лишает активности продукт гена KRAS – гомолога вирусного онкогена саркомы крыс Кирстена. Этот ген кодирует белок K-Ras, влияющий на деление клетки. Мутации в K-Ras могут привести к бесконтрольной пролиферации нормальных клеток и превращению их в злокачественные. Такие мутации найдены, в частности, в клетках рака легких, поджелудочной железы и толстой кишки. Кроме того, пациенты с мутациями в этом гене менее чувствительны к терапии.

Ученые уже более тридцати лет безуспешно пытаются разработать препарат для подавления мутантного K-Ras.

«Несмотря на массу усилий со стороны науки и промышленности белки Ras, включая K-Ras, в течение многих десятилетий не поддавались воздействию препаратами», – поясняет руководитель исследования доктор Кеннет Вестовер (Kenneth Westover), MD, PhD, доцент кафедры радиационной онкологии и биохимии. «Мы занимаемся изучением необратимых ингибиторов как решением, которое, как нам кажется, может проложить путь к разработке K-Ras-ориентированных соединений с терапевтическим потенциалом и, возможно, соединений, мишенью которых будут другие белки семейства Ras, участвующие в развитии рака».

Лаборатория доктора Вестовера исследует молекулярные основы рака, имея в то же время целью разработку соединений, нарушающих биологию рака и поэтому имеющих терапевтический потенциал. Ген KRAS привлекает особое внимание ученых, так как это наиболее часто мутирующий онкоген.

Используя метод рентгеновской кристаллографии, доктор Вестовер и его коллеги выяснили, что происходит при взаимодействии SML с K-Ras, несущим мутацию G12C, характерную для рака легких, связанного с курением.

Они установили, что SML необратимо связывается с мутантным K-Ras, подавляя активность белка за счет трансформации его конформации в открытую неактивную форму, очевидно, неспособную взаимодействовать с нижестоящими эффекторами или активировать их. SML конкурирует с молекулами, с которыми K-Ras взаимодействует естественным образом – GTP (гуанозинтрифосфатом) и GDP (гуанозиндифосфатом), – и связь этой молекулы с белком сохраняется даже при очень высоких их уровнях. Именно это свойство делает SML необратимым ингибитором – ни GTP, ни GDP неспособны «сбросить» SML с белка и занять его место.

Взяв на вооружение масс-спектрометрию, исследователи установили, что SML оказывает не только необратимый, но и селективный эффект – взаимодействует исключительно с K-Ras, а не с сотней других членов семейства Ras с очень сходной структурой.

«Мы считаем, что SML может стать первым необратимым и селективным ингибитором K-Ras», – подводит итог доктор Вестовер. «Как следующий шаг, сейчас мы занимаемся усовершенствованием молекулы SML для проведения исследований на живых раковых клетках и в итоге на животных и людях».

Оригинальная статья In situ selectivity profiling and crystal structure of SML-8–73–1, an active site inhibitor of oncogenic K-Ras G12C опубликована в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.