Ученые Национальной лаборатории имени Лоренса в Беркли (Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley Lab) выяснили новые детали связывания опухолевого супрессора белка р53 с геномом человека. Как и во многих других случаях, когда речь идет о жизни, установили исследователи, многое здесь зависит от «контекста».

Иллюстрация связывание р53 с основными
категориями повторов генома человека –
LTR, SINE и LINE. (Рис. Berkeley Lab)

Исследователи картировали связывание р53 с геномом клеток человеческой раковой линии и сравнили эту карту с составленной ранее, отражающей сайты связывания р53 в здоровых клетках. Эти паттерны связывания показывают, как белок мобилизует сеть генов, подавляющих опухолевый рост.

Они установили, что р53 взаимодействует с различными типами последовательностей ДНК, среди которых есть последовательности, представленные многими копиями и в разных частях генома. Эти последовательности, называемые повторами, составляют около половины нашего генома, но их функция понимается учеными в значительно меньшей степени, чем функция так называемой уникальной ДНК (англ. single-copy DNA).

Тот факт, что белок р53 связывается с повторами, известен давно, но ученые из Berkeley Lab открыли кое-что новое: в раковых клетках этот белок встречается у повторов гораздо чаще, чем в нормальных. Паттерны связывания в клетках этих линий очень различны, несмотря на одни и те же экспериментальные условия. Это свидетельствует о том, пришли к выводу исследователи, что в ответ на один и тот же стрессовый сигнал р53 связывается с человеческим геномом селективно и в зависимости от клеточного контекста – идея, остававшаяся неподтвержденной в течение многих лет.

«Точно установлено, что р53 регулирует определенные наборы генов в зависимости от типа клетки и типа повреждения ДНК. Но как эта специфичность достигается и связывается ли р53 с геномом селективно, оставалось предметом дискуссий. Мы показали, что связывание р53 действительно является селективным и зависимым от контекста», – говорит автор исследования Крассимира Ботчева (Krassimira Botcheva).

В этой работе она сотрудничала с Шоном Мак-Корклом (Sean McCorkle) из Брукхейвенской национальной лаборатории (Brookhaven National Laboratory).

Что конкретно означает в этом случае клеточный контекст? Составляющая геном ДНК организована в хроматин, который, в свою очередь, упакован в хромосомы. Клетки разных типов отличаются состоянием хроматина. Рак может изменять хроматин, не оказывая влияния на последовательности ДНК – тип изменений, называемый эпигенетическим. Новое исследование показывает, что эпигенетические изменения хроматина могут оказывать большое влияние на функцию р53.

«Чтобы понять функции р53 как опухолевого супрессора, зависящие от связывания с ДНК, нам нужно изучить эти функции в контексте динамических ассоциированных с раком эпигенетических изменений», – подчеркивает Ботчева.

Эти данные – самые современные представления о р53, одном из наиболее изученных человеческих белков. За последние 35 лет ученые многое узнали о том, как этот белок борется с раком: после повреждения ДНК р53 может инициировать остановку клеточного цикла, чтобы дать клетке время для репарации ДНК; может стимулировать сенесценцию, останавливающую пролиферацию клетки; может быть триггером гибели клетки, если повреждение ДНК слишком серьезно.

Большая часть исследований по р53 сфокусирована на связывании этого белка с уникальной ДНК, где находятся гены. Работа ученых из Berkeley Lab показывает, что серьезного внимания заслуживают и повторы.

«Наше исследование демонстрирует, что связывание р53 с повторами может иметь важнейшее значение для поддержания стабильности генома», – считает Ботчева. «Повторы могут оказывать значительное влияние на то, как вся сеть р53 мобилизуется для гарантированного подавления опухоли».

Статья об исследовании Cell Context Dependent p53 Genome-Wide Binding Patterns and Enrichment at Repeats опубликована в журнале PLOS ONE.