Ученые из Школы медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California, San Diego School of Medicine) открыли новую функцию одного их известных белков. Он работает в биологической сети, определяя, останется ли незрелая нервная клетка в стволовом состоянии или трансформируется в функциональный нейрон.

Это открытие, опубликованное онлайн в журнале Cell Reports, более полно освещает фундаментальное, но все еще плохо изученное клеточное событие и может оказать значительное влияние на разработку в будущем новых методов лечения ряда неврологических заболеваний, включая аутизм и шизофрению.

Постдокторант Чи-Хун Лоу (Chih-Hong Lou), работая с профессором кафедры репродуктивной медицины Майлзом Вилкинсоном (Miles Wilkinson), PhD, научным сотрудником Института геномной медицины UC San Diego, и другими коллегами, установили, что это важнейшее биологическое решение контролируется белком UPF1, необходимым для пути нонсенс-опосредованного распада РНК (nonsense-mediated RNA decay, NMD).

Как ранее установлено, NMD играет две важные роли. Во-первых, это механизм контроля над качеством, используемый клетками для разрушения дефектных матричных РНК (мРНК) – молекул, необходимых для перевода генетической информации в белки. Во-вторых, он разрушает определенную группу нормальных мРНК. Как предполагалось, последняя функция NMD физиологически важна, но до сих пор оставалось неясным, выполняет ли ее NMD.

Профессор Вилкинсон и его коллеги установили, что во взаимодействии с классом РНК, называемых микроРНК, белок UPF1 действует как молекулярный переключатель, определяющий, когда незрелые (нефункциональные) нервные клетки дифференцируются в неделящиеся (функциональные) нейроны. В частности, UPF1 вызывает распад определенной матричной РНК, кодирующей белок сигнального пути TGF-β, стимулирующий нейральную дифференциации. Разрушение этой мРНК приводит к невозможности синтезировать кодируемый ею белок, что предотвращает нейральную дифференциацию. Таким образом, ученые впервые идентифицировали молекулярную сеть, в которой NMD действует в качестве драйвера нормальной биологической реакции.

Кроме того, нонсенс-опосредованный распад РНК способствует разрушению матричных РНК, кодирующих ингибиторы пролиферации, что, по мнению профессора Вилкинсона, может объяснить, почему NMD стимулирует пролиферативное состояние, характерное для стволовых клеток.

Человеческие нейральные клетки-предшественники, выделенные из развивающегося человеческого мозга и направленные по пути линейной
дифференциации. Нейральные клетки-предшественники окрашены зеленым; дифференцированные астроциты – оранжевым; ядра – синим.
(Фото: National Institute of Neurological Disorders and Stroke)

«Это открытие может иметь большое значение для клинической медицины», – считает профессор Вилкинсон. «Во-первых, за счет того, что NMD поддерживает стволовое состояние клеток, этот путь может оказаться полезным для более эффективного перепрограммирования дифференцированных клеток в стволовые. Еще одно применение следует из открытия того, что NMD жизненно важен для нормального развития мозга у самых разных видов, включая человека. У людей с нарушениями в NMD диагностируется умственная отсталость, а также, часто, шизофрения и аутизм. Методы лечения, направленные на устранение этих нарушений у пациентов, могут помочь в восстановлении правильного баланса стволовых клеток и дифференцированных нейронов и, тем самым, в восстановлении нормальной функции мозга».

Оригинальная статья

Posttranscriptional Control of the Stem Cell and Neurogenic Programs by the Nonsense-Mediated RNA Decay Pathway