Предложен механизм разрушения синапсов при болезни Альцгеймера

Ученые из Школы медицины Стэнфордского университета (Stanford University School of Medicine) доказали, что бета-амилоид, вовлеченный в развитие болезни Альцгеймера, разрушает синапсы задолго до образования бета-амилоидных бляшек, считающихся причиной смерти нервных клеток.

Характерными признаками болезни Альцгеймера являются массивная потеря синапсов – точек контакта между нейронами, посредством которых происходит передача нервных импульсов, – и параллельное нарушение функций мозга, в частности, снижение способности к запоминанию.

«Наше открытие показывает, что болезнь Альцгеймера начинает проявляться задолго до того, когда становится очевидным образование бляшек», – говорит руководитель исследования профессор нейробиологии и биологии Карла Шац, (Carla Shatz), PhD.

Бета-амилоид начинает жизнь как одиночная молекула, демонстрирующая, однако, тенденцию к образованию скоплений – сначала небольших растворимых кластеров, а в конечном итоге бляшек. Профессор Шац и ее коллеги впервые показали, что в кластерной форме бета-амилоид может прочно связываться с рецептором на нервных клетках.

Нервные клетки связаны синапсами, и относительная сила этих связей может изменяться в ответ на новый опыт.

Используя линию мышей, предрасположенных к синаптическим и когнитивным нарушениям, характерным для болезни Альцгеймера, профессор Шац и ее коллеги показали, что, если у таких мышей нет поверхностного белка, обычно расположенного очень близко к синапсам, они проявляют резистентность к их потере и ухудшению памяти. Исследование показало, что этот белок – PirB – является высокоаффинным рецептором растворимой кластерной формы бета-амилоида. Взаимодействие PirB и бета-амилоида запускает каскад биохимических событий, кульминацией которого является разрушение синапсов.

Считалось, что PirB используется только клетками иммунной системы, но в своих более ранних исследованиях Шац установила, что он находится и на нервных клетках головного мозга, где подавляет способность синапсов усиливать свою функцию пропорционально степени их активности и фактически способствует их ослаблению.

1_310.jpg Рецепторы PirB (показаны красным) на поверхности растущих нейронов.
(Фото: Dr. Carla Shatz, Stanford University)

В новом исследовании Шац и ее группа использовали штамм генно-инженерных мышей с мутантными копиями двух генов человека. Каждая из этих двух мутаций делает организм человека предрасположенным к развитию болезни Альцгеймера. Присутствие обеих мутаций в геноме мышей, у которых никогда не развиваются амилоидные бляшки, с возрастом приводит к их выраженному образованию, а также последующему ухудшению результатов, демонстрируемых животными в различных тестах на память.

«Мне всегда казалось странным, что у этих мышей – и, по сути, у всех изучаемых нами и другими учеными мышиных моделей болезни Альцгеймера, – до старости нет никаких проблем с памятью», – говорит профессор Шац. «Хотя в мозге этих мышей высокие уровни бета-амилоида наблюдаются с очень раннего возраста».

Шац решила найти более чувствительный показатель ранних эффектов бета-амилоида на молодой мозг. Исследование 2012 года показало, что в специфической области мозга молодых предрасположенных к болезни Альцгеймера мышей, синапсы которой у здоровых животных довольно пластичны в изменении их относительной силы, такой пластичности не наблюдается. Это предполагает, что трудноуловимые эффекты болезни Альцгеймера развиваются гораздо раньше, чем бляшки или признаки потери памяти.

Ученых заинтересовало, может ли удаление PirB из генома мышей с моделью болезни Альцгеймера восстановить синаптическую пластичность. Поэтому они скрестили линию мышей, несущих гены болезни Альцгеймера, с линией с отсутствием белка PirB, создав гибриды. Эксперименты показали, что мозг молодых мышей с болезнью Альцгеймера, в котором отсутствовал PirB, сохранил такую же гибкость изменения синаптической силы, что и мозг нормальных мышей. Кроме того, мыши зрелого возраста с болезнью Альцгеймера, не имевшие PirB, показывали такие же результаты в тестах на память, что и нормальные мыши. При этом их ровесники – практически генетически идентичные и отличающиеся только способностью к экспрессии PirB – страдали выраженной потерей синапсов и памяти.

Постдокторант лаборатории Шац Таехо Ким (Taeho Kim), PhD, выдвинул гипотезу о возможности взаимодействия между PirB и бета-амилоидом. По его мнению, это взаимодействие могло бы привести к еще большему ослаблению синапсов – вплоть до их полного исчезновения. Дальнейшие эксперименты подтвердили, что бета-амилоид прочно связывается с PirB.

PirB – специфически мышиный белок, но доктор Ким открыл аналог этого бета-амилоидного рецептора в мозге человека – LilrB2.

Доктор Ким сравнил белки в мозге мышей с болезнью Альцгеймера с отсутствием PirB с белками животных с болезнью Альцгеймера, экспрессирующих этот белок. Последние показали значительное повышение активности со стороны нескольких белков, в частности, фермента кофилина (cofilin).

Кофилин разрушает актин – белок, необходимый для поддержания структуры синапсов. Связывание бета-амилоида с PirB приводит к биохимическим изменениям в кофилине, повышающим его активность, направленную на разрушение актина и синапсов.

В последующих исследованиях было установлено, что активность кофилина в посмертных образцах мозга пациентов с болезнью Альцгеймера также существенно выше, чем в мозге людей, не страдающих этим заболеванием.

Результаты данного исследования, возможно, объясняют неудачи проведенных в последние годы крупномасштабных клинических испытаний нескольких препаратов, целью которых было замедление прогрессирования болезни Альцгеймера путем фармакологического удаления уже образовавшихся амилоидных бляшек.

Профессор Шац предполагает, что препараты, блокирующие связывание бета-амилоида с PirB – например, растворимые фрагменты PirB, содержащие части этой молекулы, которые могли бы выступать в качестве «приманки» – могут иметь терапевтическое значение.

«Я надеюсь, что это открытие окажется достаточно интересным для фармацевтических и биотехнологических компаний, чтобы кто-то попытался продвинуть эту идею», – заключает ученый.

Оригинальная статья: Human LilrB2 is a beta-amyloid receptor and its murine homolog PirB regulates synaptic plasticity in an Alzheimer's model

Пожалуйста, оцените статью:
Ваша оценка: None Средняя: 4.8 (6 votes)
Источник(и):

http://med.stanford.edu/…heimers.html