Международная группа во главе с учеными Школы медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California, San Diego School of Medicine) определила ключевой фермент, способствующий образованию клонов злокачественных стволовых клеток при хроническом миелолейкозе (ХМЛ) – раке крови и костного мозга, распространенность которого, по данным статистики, продолжает расти. Исследователи нашли новый возможный механизм преодоления лекарственной устойчивости, развиваемой стволовыми клетками, способный предотвратить рецидивирование и прогрессирование этого заболевания.

Клетки крови при хроническом миелоидном лейкозе.
(Фото: UC San Diego School of Medicine)

Хронический миелолейкоз – рак, инициируемый мутантным геном BCR-ABL в кроветворных стволовых клетках, при котором происходит резкое увеличение количества белых клеток крови и их предшественников (причины данной мутации остаются неизвестными). Это, как правило, медленно текущее заболевание, часто диагностируемое только на поздних стадиях во время внезапного и резкого увеличения числа злокачественных клеток – так называемого бластного криза. Средний возраст постановки диагноза ХМЛ составляет 66 лет [по данным статистики США], и заболеваемость им увеличивается с возрастом.

Несмотря на огромные успехи в терапии хронического миелоидного лейкоза, связанные, в первую очередь, с появлением новых лекарственных препаратов, таких как ингибиторы тирозинкиназ, ХМЛ и другие лейкемии остаются одной из основных проблем медицины, так как некоторым раковым стволовым клеткам удается избежать уничтожения и в конечном итоге восстановиться – процесс, известный как самообновление стволовых клеток. При прекращении лечения у большинства пациентов наблюдаются рецидивы, объясняемые, в частности, резистентностью к препаратам спящих раковых стволовых клеток.

В статье, опубликованной в Proceedings of the National Academy of Sciences, ученые сообщают, что воспаление – состояние, давно связываемое с развитием рака, – повышает активность фермента аденозиндезаминазы (adenosine deaminase), или ADAR1.

Экспрессия аденозиндезамины, в период эмбриогенеза способствующая развитию клеток крови, впоследствии подавляется. У взрослых триггером экспрессии ADAR1 являются вирусные инфекции, при которых этот фермент защищает от атак нормальные гемопоэтические стволовые клетки. Однако при лейкемии гиперэкспрессия ADAR1 в стволовых клетках приводит к аномальному сплайсингу РНК, что стимулирует процесс самообновления и повышает резистентность раковых стволовых клеток к химиотерапевтическим препаратам.

Считается, что в основе генетики рака лежит нестабильность ДНК, но в данном случае речь идет о редактировании ферментами молекул РНК. Описанный учеными процесс редактирования РНК подчеркивает важность воспаления как основного стимулятора рецидивирования рака и развития лекарственной резистентности. Но он дает и новую мишень для будущих лекарственных препаратов.

«ADAR1 – фермент, который мы, вероятно, можем специфически заблокировать малой молекулой-ингибитором, – подход, уже не раз эффективно использованный с другими ингибиторами», – поясняет руководитель исследования адъюнкт-профессор медицины UCSD Катриона Джеймисон (Catriona Jamieson), MD, PhD. «Если мы сможем заблокировать способность лейкемических стволовых клеток использовать ADAR1, если мы cможем подавить этот молекулярный путь, возможно, нам удастся вернуть стволовые клетки на правильный путь и остановить образование злокачественных клонов».