Молекулярный переключатель для меланомы

-->

Группа ученых из Медицинского научно-исследовательского института Сэнфорд-Бернем (Sanford-Burnham Medical Research Institute), США, работает над расшифровкой молекулярных механизмов, лежащих в основе развития и прогрессирования меланомы. Цель исследователей – разработка более эффективных стратегий профилактики и лечения этого заболевания. Лаборатория доктора Ронаи занимается изучением белка, называемого активирующим фактором транскрипции 2 (Activating Transcription Factor 2, ATF2).

ATF2 – «двуликий Янус»: в клетках меланомы он проявляет онкогенные свойства, в то время как в менее злокачественных типах рака кожи действует как опухолевый супрессор. Ученые идентифицировали молекулярный переключатель, определяющий, какую из двух ролей будет играть ATF2. Этот переключатель контролируется протеинкиназой Cε (PKCε), которая лишает ATF2 способности подавлять развитие опухоли, делая клетки чувствительными к химиотерапии. Вместо этого активируется функция ATF2, способствующая опухолевому росту. Кроме того, ученые подтвердили тот факт, что высокие уровни протеинкиназы PKCε при меланоме связаны с плохим прогнозом.

1_184.jpg В результате генотоксического стресса ATF2 (показан зеленым)
в клетках человеческого плоскоклеточного рака попадает
к митохондриям (показаны красным). При меланоме в аналогичных
условиях ATF2 остается в ядре опухолевых клеток. Ядра показаны синим.
(Фото: Ronai lab, Sanford-Burnham Medical Research Institute)

«PKCε является виновником особой злокачественности меланомы», – объясняет руководитель исследования доктор Зээв Ронаи (Ze'ev Ronai), заместитель директора онкологического центра при Sanford-Burnham. «Как правило, ATF2 – «свой парень». Но если PKCε слишком много, как при злокачественной меланоме, ATF2 становится онкогеном, способствующим развитию опухоли».

Доктор Ронаи и его коллеги установили, что «злокачественность» PKCε объясняется способностью этой протеинкиназы определять локализацию фактора ATF2 в клетке и степень его активности. В нормальной клетке PKCε модифицирует ATF2, удерживая его в ядре, где он включает и выключает гены и помогает в репарации поврежденной ДНК. Когда клетка подвергается воздействию токсичных веществ или других видов стресса (например, излучения), PKCε «отступает», и ATF2 получает возможность выйти из ядра к митохондриям – клеточным органеллам, вырабатывающим энергию и принимающим активное участие в принятии решения, жить клетке или умереть. Попадая к мембранам митохондрий, ATF2 изменяет их проницаемость и стимулирует апоптоз клетки – защита, используемая клетками для предотвращения ошибок, которые часто превращают их в злокачественные.

Уровень протеинкиназы PKCε при меланоме аномально высок, и чем больше PKCε, тем больше фактора ATF2 «застревает» в ядре, где он лишен возможности помочь клеткам прибегнуть к апоптозу. Вместо этого, находясь в ядре, ATF2 способствует выживанию клетки и тем самым вносит вклад в развитие опухоли.

Ученые обратили внимание на меньшее время выживания пациентов с меланомой с высоким уровнем PKCε в первичной опухоли, и эти данные хорошо согласуются с результатами более ранних исследований, которые показали аналогичную корреляцию между ростом ядерного ATF2 и плохим клиническим исходом меланомы.

Сейчас лаборатория доктора Ронаи занимается поиском низкомолекулярных соединений, которые помогут вырвать ATF2 из рук PKCε и восстановить тем самым его способность стимулировать, когда это необходимо, гибель раковых клеток. Такой подход предлагает новые возможности в лечении меланомы и, возможно, других опухолей с высоким уровнем протеинкиназы PKCε. По мнению независимых экспертов, результаты этой фундаментальной научной работы имеют хорошие перспективы стать основой клинического метода лечения меланомы.

Аннотация к статье

PKCε Promotes Oncogenic Functions of ATF2 in the Nucleus while Blocking Its Apoptotic Function at Mitochondria

Пожалуйста, оцените статью:
Ваша оценка: None Средняя: 5 (5 votes)
Источник(и):

http://beaker.sanfordburnham.org/…ist-therapy/