Модели ионных каналов откроют путь к созданию лекарств от эпилепсии

Ионные каналы мембраны.

Коллектив авторов из Америки (Department of Physiology and Membrane Biology, University of California, Davis, Department of Pharmacology and The Howard Hughes Medical Institute and Department of Biochemistry, University of Washington, Seattle), в котором работает и наш соотечественник, выпускник физического факультета МГУ Владимир Яров-Яровой, изучил особенности функционирования потенциал-управляемых натриевых каналов бактерий, используя компьютерные модели этих каналов.

Эксперименты подтвердили соответствие свойств реальных каналов предсказанным с помощью модели. Это исследование, результаты которого опубликованы в недавнем номере PNAS, закладывает основы понимания на молекулярном уровне многих заболеваний нервной, сердечно-сосудистой системы, мышц, а также открывает перспективы поиска новых эффективных лекарств.

jarov-jarovojj600.jpg Рис. 1. Владимир Яров-Яровой: «Разработанные нами модели ионных каналов могут быть использованы для изучения функционирования структур более сложных натриевых и кальциевых каналов млекопитающих».

Современная наука о медицине связывает развитие многих заболеваний с молекулярными дефектами ионных каналов, то есть механизмов, с помощью которых регулируется концентрация жизненно необходимых ионов в любой живой клетке.

Нарушения в работе ионных каналов, например мутация генов, кодирующих строение определённых белков, выливается в так называемые каналопатии – группу заболеваний, к которой относят самые различные недуги, от синдрома хронической усталости до гипертонии и эпилепсии. Известно, что полное блокирование, например, натриевых каналов приводит к парализации (именно так действуют мощнейшие нервнопаралитические яды), а сбои в проводимости калиевых каналов вызывают неадекватный ответ на нервное возбуждение, что проявляется в эпилептических конвульсиях.

Несмотря на то что учёным уже удалось установить влияние сбоев ионных каналов на патологии у человека, структурные особенности функционирования ионных каналов до конца не изучены.

vsd-gating-2011_600.jpg Рис. 2. Ионные каналы в разном состоянии.

Группа исследователей под руководством Владимира Яров-Ярового сконструировала высокоточную структурную модель для статического, промежуточного и активированного состояния потенциал-чувствительного домена (трансмембранного сегмента, выполняющего роль электрического сенсора потенциала мембраны) бактериального натриевого канала. Каналы именно такого типа обеспечивают перемещение нервного импульса по мембране нейрона. Они состоят из четырёх идентичных субъединиц, которые очень похожи на такие каналы клеток позвоночных животных, но имеют более простую структуру для изучения механизмов потенциал-чувствительности. Трансмембранный сегмент с названием S4 в потенциал-чувствительной области имеет от четырёх до семи остатков аминокислоты аргинин, которые служат пропускными зарядами в потенциал-чувствительном механизме.

Для создания модели был использован компьютерный метод Rosetta, разработанный группой Дэвида Бейкера (David Baker) из University of Washington с участием Владимира Яров-Ярового.

В ходе исследований учёные объяснили, как посредством изменения конформаций субъединиц ионного канала происходит открытие-закрытие отверстия поры бактериально-натриевого канала.

«Новизна нашего подхода к решению этой проблемы состоит в объединении самых передовых компьютерных и экспериментальных методов, разработанных нами в лабораториях University of Washington и University of California Davis, – поясняет первый автор исследования Владимир Яров-Яровой. – Наши структурные модели бактериальных натриевых каналов оказались неожиданно хорошо применимы как к предыдущим, так и к настоящим экспериментальным данным, и объясняют многие непредвиденные особенности результатов этих экспериментов. Разработанные модели могут быть использованы для изучения функционирования структур более сложных натриевых и кальциевых каналов млекопитающих».

По всему миру в этой области работают несколько десятков научных групп в университетах и биотехнологических компаниях.

Главная задача исследователей – понять, как ионные каналы функционируют и регулируются на молекулярном уровне. Эти знания станут основой для разработки новых эффективных медикаментов для лечения болезней, связанных с нарушением функций ионных каналов, в первую очередь для борьбы с хронической болью и эпилепсией, победить которые традиционная медицина безуспешно пытается много лет.

Источник информации:

V. Yarov-Yarovoy, P. G. DeCaen, R. E. Westenbroek, Chien-Yuan Pan, T. Scheuer, D. Baker, and W.A. Catterall Structural basis for gating charge movement in the voltage sensor of a sodium channel. – PNAS.  – 2012. – Vol. 109. – No. 2.

Пожалуйста, оцените статью:
Ваша оценка: None Средняя: 5 (4 votes)
Источник(и):

1. nanojournal.ru