Новая надежда для больных диабетом и ожирением: открыт «двойной переключатель» образования жировых клеток

-->

Ученые Исследовательского института Скриппса (Scripps Research Institute) открыли ключевой регулятор образования жировых клеток. Эта белковая молекула может стать мишенью более эффективных препаратов для лечения ожирения и диабета.

2_85.jpg Энрике Саез: «Наша цель – понять,
как образуются жировые клетки,
чтобы разработать более эффективные
препараты для лечения ожирения и
связанных с ним заболеваний».
(Фото: Kevin Fung, scripps.edu)

В статье, опубликованной в последнем номере журнала Cell Metabolism, ученые описали белок TLE3, являющийся двойным молекулярным «переключателем», включающим сигналы, стимулирующие образование жировых клеток, и выключающим предотвращающие его. Белок TLE3 работает «в паре» с другим белком, уже являющимся мишенью нескольких противодиабетических препаратов. Однако применение этих препаратов ограничено серьезными побочными эффектами.

«Безусловно, существует потребность в альтернативных мишенях», – говорит научный сотрудник Института Скриппса Энрике Саез (Enrique Saez), возглавлявший это исследование вместе с профессором Питером Тонтонозом (Peter Tontonoz) из Медицинского института Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute) и Университета Калифорнии, Лос-Анджелес (University of California, Los Angeles). «Наша цель заключается в том, чтобы понять, как образуются жировые клетки, что позволит разработать более эффективные лекарства для лечения ожирения и связанных с ним заболеваний».

В современной культуре жир имеет плохую репутацию, но это не совсем оправдано. Жировая ткань аккумулирует избыточные жиры, или липиды, получаемые из пищи, предотвращая их накопление в других тканях, например, в печени или мышцах, где они могут нанести вред организму. Кроме того, жировая ткань вырабатывает гормоны, позволяющие контролировать баланс инсулина в крови и регулировать синтез и использование энергии.

Но при некоторых состояниях, таких как ожирение, она перестает функционировать должным образом.

«Когда у нас слишком много жира, его функции нарушаются», – объясняет Саез. «Тогда мы сталкиваемся с такими проблемами, как резистентность к инсулину и диабет».

Одним из способов решения этих проблем является образование новых жировых клеток и усиление функции уже существующих.

Как и все клетки организма, жировые клетки, или адипоциты, образуются из стволовых клеток. Стволовые клетки дифференцируются в зрелые адипоциты, подчиняясь каскаду сигналов, передаваемых по молекулярным цепочкам.

Центральную роль в стимуляции молекулярных путей, необходимых для образования и функционирования адипоцитов, играет активность белка, называемого активируемым пролифератором пероксисом гамма-рецептором (peroxisome proliferator-activated receptor gamma, PPARγ).

«PPARγ интересен тем, что он сам активируется жирами», – объясняет Саез. «Избыточное количество липидов включает PPARγ и таким образом стимулирует образование жировых клеток для решения проблем, связанных с этими же липидами».

Но другой молекулярный путь, регулируемый белками семейства Wnt, блокирует дифференциацию адипоцитов, поэтому, чтобы образование адипоцитов продолжалось, его нужно отключить.

Чтобы найти помощников в образовании адипоцитов, Саез, Тонтоноз и их коллеги заставили растущие в лабораторной культуре клетки дифференцироваться в адипоциты. Затем, чтобы найти гены, усиливающие преобразование недифференцированных клеток в полностью функциональные адипоциты, ученые протестировали возможности каждого из 18000 генов, которые могли играть какую-либо роль в этом процессе.

Таким образом они выявили ген, кодирующий белок TLE3, который никогда ранее не связывался с развитие жировой ткани.

Ученые установили, что PPARγ включает синтез белка TLE3. Затем TLE3 образует комплекс с PPARγ и помогает ему активировать другие гены и молекулярные пути, необходимые для образования адипоцитов.

Кроме того, TLE3 отключает сигнальный путь белков Wnt.

«Именно так происходит отключение Wnt, активирующее дифференциацию стволовых клеток в адипоциты», – объясняет Саез. «TLE3 выполняет двойную функцию: он является положительным регулятором для PPARγ и отрицательным для Wnt».

1_77.jpg Жировые клетки адипоциты образуются из мезенхимальных стволовых клеток. Этот процесс регулируется несколькими молекулярными путями. Молекулярный путь, регулируемый белками семейства Wnt, блокирует дифференциацию адипоцитов. Избыточное количество липидов включает PPARγ и таким образом стимулирует образование жировых клеток. PPARγ включает синтез белка TLE3. Затем TLE3 образует комплекс с PPARγ и помогает ему активировать другие гены и молекулярные пути, необходимые для образования адипоцитов. Кроме того, TLE3 отключает сигнальный путь белков Wnt. Таким образом, белок TLE3 выполняет двойную функцию: он является положительным регулятором для PPARγ и отрицательным для Wnt. (Рис.: cell.com/cell-metabolism)

Класс появившихся в 90-х годах препаратов для лечения диабета, тиазолидиндионов, стимулирует активность PPARγ. Но эти препараты далеки от совершенства. Недавно продажа одного из них, розиглитазона (Avandia), была ограничена в США и запрещена в Европе в связи с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. Считается, что побочные эффекты тиазолидиндионов связаны с активацией PPARγ не только в жировой, но и в других тканях.

Чтобы проверить, может ли белок TLE3 стать альтернативной мишенью для противодиабетических препаратов, Саез и Тонтоноз создали генно-инженерных мышей, в организмах которых вырабатывалось повышенное количество человеческого TLE3 в жировой ткани. Эти мыши получали пищу с повышенным содержанием жиров. Как правило, такое количество жиров приводит к выработке резистентности к инсулину и изменениям в метаболизме глюкозы. И то, и другое является фактором риска развития диабета. Но генно-инженерные мыши были более чувствительны к инсулину и демонстрировали лучший метаболизм глюкозы, чем обычные мыши, также получавшие излишнее количество жиров.

«Это те же самые результаты, которые мы получаем, если стимулируем PPARγ», – заключает Саез. «Таким образом, теоретически можно усилить активность TLE3 и повысить функцию образования жировой ткани, уменьшив риск развития диабета».

Аннотация к статье TLE3 is a dual-function transcriptional coregulator of adipogenesis

Пожалуйста, оцените статью:
Ваша оценка: None Средняя: 4.8 (5 votes)
Источник(и):

http://www.scripps.edu/…11/saez.html