Белок, ответственный за починку ДНК, может выполнять очень разные виды «ремонтных работ». Оказалось, что он в состоянии принимать форму «по желанию заказчика»: «мягкий» и пластичный в неактивном состоянии, во время работы он моделирует разные способы устранения дефектов в нуклеиновой кислоте.

Одна из самых больших загадок в молекулярной биологии связана с репарацией ДНК. Обычно наша ДНК повреждается около 10 раз в день — к примеру, от воздействия ультрафиолета, радиации и т. п. В клетке есть специальный комплекс, ответственный за ремонт повреждённых участков, который называется MRN и состоит из трёх белков: Mre11, Rad50 и Nbs1. Когда это комплекс чувствует повреждение ДНК, он тут же даёт клетке сигнал прекратить деление и берётся за восстановительные работы. При этом он должен оценить вид ущерба и действовать по обстоятельствам: требуется ли заново сшивать концы разорванной молекулы или же достаточно скопировать и восстановить её фрагмент, а может, надо сделать и то и другое…

Вот это и было тайной: как белок оценивает ситуацию и как потом решает проблему тремя совершенно непохожими способами.

Рис. 1. Молекула ДНК, электронная микрофотография (фото omikron).

Американские учёные из Исследовательского института Скриппса силами двух лабораторий, структурной биологии и генетики, получили серию рентгенографических снимков каждого из членов ремонтного комплекса. При этом белки находились в растворённом, а не кристаллическом состоянии, что больше соответствует природе комплекса. Оказалось, что MRN внешне напоминает осьминога: роль головы выполняют Rad50 и Mre11, а третий участник, Nbs11, служит этакими щупальцами, которые захватывают молекулы, требующие починки. Особое внимание учёные обратили на «мотор» всего комплекса — Rad50. Он представляет семейство белков АТФаз, связывающих высокоэнергетические молекулы АТФ и за счёт энергии, которая в них заключена, выполняющих разные виды работ в клетке.

Оказалось, что Rad50, связывая АТФ, сильно изменяет форму. Без энергетической молекулы белок мягкий и гибкий, но при связывании АТФ он превращается в жёсткое кольцо, которое захватывает молекулу ДНК, подлежащую ремонту. После чего он начинает скользить вдоль повреждённого участка (опять-таки за счёт энергии АТФ) и чинить что следует. Rad50 оказался среди белков, которые резко меняют свойства при взаимодействии с какими-либо партнёрами, другими белками или нуклеотидами (как АТФ). Его собственная «мягкость» и эластичность позволяют ему адаптироваться к разным задачам и выполнять репарирующие работы широкого спектра.

Знание работы репарирующего белкового комплекса важно хотя бы потому, что этот белок, как ни странно, помогает злокачественным опухолям бороться с химиотерапией. При лечении рака используются химические агенты, повреждающие ДНК раковых клеток, — и в этом случае комплекс MRN радостно спешит на помощь раковой клетке. Можно облегчить работу врачам-онкологам, выключив данный комплекс и сделав рак уязвимым для химиотерапии. Причём препараты, направленные на «выключение» этого белка, должны быть сконструированы не под жёсткий и постоянный фрагмент в молекуле белка — активный центр, а сразу подо всю структуру, то есть должны препятствовать его сложным пространственным превращениям. Это намного серьёзнее, чем инактивация ферментного центра, зато даст высокоспецифичное средство лечения, без тени побочных эффектов.

Статья учёных опубликована в статье:

Gareth J Williams, R Scott Williams, Jessica S Williams, Gabriel Moncalian, Andrew S Arvai, Oliver Limbo, Grant Guenther, Soumita SilDas, Michal Hammel, Paul Russell & John A Tainer ABC ATPase signature helices in Rad50 link nucleotide state to Mre11 interface for DNA repair. – Nature Structural & Molecular Biology. –2011. – doi:10.1038/nsmb.2038.