Ученые Института Вайтхеда (Whitehead Institute) связали гиперактивность клеточного пути mTORC1 (механистической мишени рапамицина – комплекс 1, mechanistic target of rapamycin complex 1) со снижением продукции кетона, являющимся известным признаком старения у мышей. Результаты их последнего исследования представлены в журнале Nature.

«Это первая статья, которая с генетической точки зрения показывает, что путь mTORC1 у млекопитающих оказывает влияние на фенотип старения», – говорит член Института Вайтхеда Дэвид Сабатини (David Sabatini). «Она дает нам молекулярные основы для изучения связанных со старением процессов на более глубоком уровне».

Дэвид Сабатини (David Sabatini).
(Фото: Chris Sanchez/Whitehead)

Когда мы думаем о старении, на ум приходят дряблая кожа, плохое зрение и хрупкие кости. Но в лаборатории Сабатини больше интересуются происходящими в процессе старения изменениями в клетках. Один из клеточных путей, mTORC1, как известно, функционирует в качестве сенсора уровня питательных веществ, ростовых факторов и энергии в клетке и координирует ее рост. Предыдущие исследования показали, что при подавлении этого пути многие животные, включая червей, мух и мышей, как правило, живут дольше.

Хотя наблюдаемое увеличение продолжительности жизни предполагает, что mTORC1 вовлечен в развитие старения, это не может объяснить его точной роли в этом процессе.

Одним из признаков старения является снижение кетогенеза, или способности вырабатывать кетоны. Во время сна и при других условиях низкого потребления углеводов печень превращает жирные кислоты в кетоны, являющиеся жизненно важными источниками энергии во время голодания, особенно для мозга и сердца. По мере старения способность синтезировать кетоны в ответ на голодание у животных снижается. Причина этого явления остается неизвестной.

Чтобы определить, является ли mTORC1 посредником кетогенеза у мышей, Шомит Сенгупта (Shomit Sengupta), бывший аспирант лаборатории Сабатини и первый автор статьи в Nature, изучил влияние индуцированной гиперактивности в пути mTORC1 в печени голодающих мышей. Он установил, что, в то время как уровни большинства метаболитов печени и крови существенно не изменялись, уровень кетона падал.

Установив, что активация пути mTORC1 снижает кетогенез, Сенгупта попытался определить точное место действия mTORC1. Зная, что альфа-репецторы, активирующие пролиферацию пероксисом (peroxisome proliferator-activated receptor alpha, PPAR-alpha), или PPAR-альфа, являются активаторами печеночного кетогенеза, Сенгупта решил задать старт процессу с помощью их стимуляции. Интересно, что увеличить уровни кетона не удалось  – прямое свидетельство того, что mTORC1 препятствует действию рецепторов PPAR-альфа.

«Это делает mTORC1 главным регулятором кетогенеза»,– говорит Сенгупта, являющийся в настоящее время научным сотрудником Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School). «Он необходим и достаточен для подавления рецепторов PPAR-альфа и кетогенеза».

Ученые связали гиперактивность механистической
мишени рапамицина  – клеточного пути
mTORC1 – со снижением продукции кетона,
являющимся физиологическим маркером
старения у мышей.
(Credit: iStockphoto/Sascha Burkard)

Следующим шагом в исследовании стало установление связи пути mTORC1 с возрастзависимым снижением кетогенеза. Если активация mTORC1 отвечает за более низкие уровни кетона, обусловленные старением, включение mTORC1 у старых мышей не должно оказать никакого влияния на его уже низкие уровни  – это все равно, что пытаться выключить уже выключенный выключатель. Сенгупта сравнил продукцию кетона у старых и молодых мышей в период голодания. Если у молодых мышей активация пути mTORC1 во время голодания снижала уровни кетона, то у старых его уровни оставались такими же низкими. А когда путь mTORC1 был выключен у очень молодых мышей, которые впоследствии состарились, у них не наблюдалось снижения кетогенеза, свойственного нормальным мышам. Уровень их кетогенеза соответствовал уровню более молодых животных, подтверждая, что постоянное торможение пути mTORC1 предупреждает возрастное снижение продукции кетона.

Вполне возможно, что супрессия mTORC1 может замедлить старение, и, как некоторые полагают, лекарственный препарат рапамицин, ингибитор mTOR, используемый для лечения рака и предотвращения отторжения трансплантированных органов, действительно, может обладать антивозрастными свойствами.

«Рапамицин определенно назойливо рекламируется как антивозрастное средство», – говорит Сабатини, являющийся также профессором биологии Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology) и научным сотрудником Медицинского института Говарда Хьюза (Howard Hughes Medical Institute). «Много проработав с этой молекулой, я не уверен, что буду принимать ее в течение длительных периодов времени именно для замедления процесса старения».

Вместо этого Сабатини сосредотачивает свое внимание на ряде более практических вопросах, включая тот, почему кетогенез подавляется при старении и как старение способствует активации пути mTORC1.

Аннотация к статье: mTOR Complex 1 controls fasting-induced ketogenesis and its modulation by aging