Американские учёные выяснили молекулярный механизм действия алкоголя на клетки мозга. Оказалось, что этиловый спирт связывается с калиевыми каналами нейронов, способствуя их открытию, что снижает активность клеток.

Эффект действия этилового спирта на мозг известен человечеству ещё со времён, когда целенаправленное изготовление алкогольных напитков было делом далёкого будущего: известно, что приматы с удовольствием пьют естественным образом образовавшееся «вино», поедая перебродившие фрукты и ягоды, когда удаётся достать это «лакомство». Напитки, содержащие спирт, занимают почетное место во всех известных культурах — очевидно, не только из-за благородного вкуса некоторых из них, но и благодаря пьянящему действию, оказываемому ими на сознание.

Несмотря на крайне простое строение молекулы этилового спирта — «активного вещества» этих напитков — молекулярный механизм действия алкоголя на нервную систему долгое время был совершенно неизвестен; понятно было только, что он как-то нарушает взаимодействие между нервными клетками в мозгу. Мнения колебались между двумя крайними случаями: от варианта неспецифического взаимодействия — когда этанол сдвигает физико-химический и биохимический баланс организма (гомеостаз) и влияет, в частности, на свойства клеточных мембран, — до механизма лиганд-рецепторного взаимодействия. (Последний случай подразумевает существование особого рецептора спирта, который был неизвестен, и существование которого представлялось сомнительным с учётом малого размера молекулы этанола).

Ранее было известно, что алкоголь ухудшает сообщение между нейронами определенных структур мозга, однако точный механизм его действия выяснен не был. Исследователи из калифорнийского Института Салка с помощью рентгеновской кристаллографии обнаружили участок белкового калиевого канала GIRK в мембране клеток, с которым непосредственно связывается молекула этанола, способствуя открытию этого канала.

Через открытый GIRK ионы калия выходят из нейронов в межклеточное пространство, что подавляет активность этих клеток. Каналы GIRK обнаружены в различных нейронах, они могут опосредованно (рецепторно) активироваться ацетилхолином, норадреналином, допамином, опиатами и многими другими нейромедиаторами.

Наибольшее значение, по-видимому, имеет действие алкоголя на калиевые каналы, связанные с рецепторами типа B к тормозному медиатору ГАМК (гамма-аминомасляной кислоте). Предыдущие исследования объясняли эффект этанола именно взаимодействием c ГАМКB-рецепторами в областях мозга, ответственных за формирование памяти, принятие решений и импульсивное поведение, а также за судорожную активность.

Открытие американских учёных открывает путь к созданию принципиально новых препаратов для лечения алкогольной зависимости и эпилепсии.

Консервативные спирт-связывающие сайты в структурах K⁺-каналов входящего выпрямления IRK1 и GIRK2. (А). Структура цитоплазматического домена канала IRK1 в комплексе с молекулой двухатомного спирта 2-метил-2,4-пентандиола (МПД). Сайт связывания, образованный контактом двух смежных субъединиц, состоит из трёх структурных элементов: N-концевого участка, βL–βM «шпильки» одной субъединицы и βD–βE «шпильки» другой субъединицы. (На врезке схематично изображена структура одной субъединицы IRK-канала, включая поровую петлю, два трансмембранных сегмента и цитоплазматический домен, изображённый на этой картинке [показан пунктиром].) (Б, В). Детальное представление спирт-связывающих сайтов в комплексе с МПД в структуре канала IRK1 (Б) и в полученной по аналогии модели комплекса с GIRK2 (В). (Предполагаемое положение МПД во втором случае [показано пунктиром] получено путём совмещения структур цитоплазматических доменов IRK1–МПД и GIRK2.) (Г). Выравнивание аминокислотных последовательностей IRK1 и GIRK2 в области трёх структурных доменов, образующих сайт связывания спиртов (остатки, непосредственно формирующий сайт, обведены в рамку). (Д). Вольт-амперная характеристика канала GIRK2: базальный ток и активированный ток в присутствии 100 мМ МПД, составляющий ~246% от базального. Для сравнения приведён ток канала, ингибированного 1 мМ ионами Ba²⁺ (чёрным)