Живой мозг человека, пожалуй, труднейший объект для изучения. И не только оттого, что содержит сложную сеть из 86 миллиардов узлов — нервных клеток, но и потому, что многие обычные методы науки к нему не применить. Его нельзя разобрать, отключить важные функции, изменить гены, нельзя как угодно вмешаться и затем посмотреть, что будет. И чтобы еще больше усложнить дело, он со всех сторон укрыт плотной костью. Так что нейронаука ищет разные пути, как следить за работой мозга неинвазивно, не нарушив его, и при этом извлекать ценные данные о его деятельности. Здесь ученые сталкиваются с двумя задачами: во-первых, как быстрее и полнее уловить на поверхности головы электро-магнитные и прочие следы идущих в мозге процессов и, во-вторых, как надежно расшифровать эти следы, извлечь из них сигнал. Так методы сканирования и методы обработки данных идут рука об руку, усиливая друг друга

От того, как инженеры и математики справятся с этими задачами, зависят исследования ученых. А от успеха исследований зависим все мы, поскольку он даст новые знания о мозге человека, его здоровье и развитии. О том, чего ждать от неинвазивных методов, о возможных прорывах, пустых надеждах и самом перспективном направлении — поиске сетей нейроактивности, мы поговорили с Алексеем Осадчим, руководителем Группы методов нейровизуализации Центра нейроэкономики и когнитивных исследований НИУ ВШЭ. Вотчто он рассказал.

О нейровизуализации, которая не стоит на месте

Сегодня мы при изучении активности мозга неинвазивными методами переходим от вопроса «где что-то происходит?» к вопросу «как это происходит?» Все больше внимания уделяется анализу нейрофизиологических данных, с целью извлечь из них сетевую структуру этой активности. Потому что если мы знаем, что некая специализированная область коры А обменивается информацией с областью коры Б,то из этого можем извлечь какие-то дополнительные идеи о том, как у нас в голове все устроено и как работает. Ведь возможное количество сетей больше, чем количество активных зон; значит, сети могут служить более специфичным маркером активности мозга. Мы хотим научиться надежно находить эти маркеры. Вот это становится важно — поиск сетей в мозге.

Далее, сегодня активно развиваются методики исследования функции головного мозга н основе электроэнцефалографии (ЭЭГ) реального времени. Эти исследования проводятся в разных ситуациях,от игр до терапии на основе обратной связи. Таким образом мы идем к тому, чтобы не только определять, «где» возникает активность, но и видеть сети этой активности в реальном времени.

Набирает обороты и«совместная» нейровизуализация, при которой исследователи измеряют, скажем, электрическую активность мозга и одновременно делают позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ). Например, можно помечать изотопом молекулы, которые связываются с определенным типом рецепторов, скажем, GABA-рецепторами. И тогда можно будет, с одной стороны, изучать электрическую активность мозга и смотреть, как она распределяется по голове и как ее распределение меняется в зависимости от типа задачи, и в то же время видеть ПЭТ-сканы, отражающие в этом случае концентрацию GABA-рецепторов. Получается молекулярная не инвазивная визуализация в сочетании с электрической визуализацией. Подобные гибридные системы очень интересны, и соответствующие методики начинают разрабатывать.

И наконец, это движение в сторону персонификации исследований (single subject). Чем к более высоким функциям головного мозга мы восходим, тем большее значение она приобретает. Допустим, вы хотите согнуть палец — это относительно простое действие примерно у всех происходит более или менее одинаково. Но вот если начать этим пальцем описывать круги, то выяснится, что я это делаю одним способом, а вы — другим, хотя траектории наших пальцев похожи. Здесь реализуется принцип избыточности, который значим и для мозга. И если мы будем изучать, допустим, процесс принятия решений, то стоит нам отойти от базовых аспектов этой функции, как тут же окажется, что каждый человек это делает по-своему. Поэтому разработка надежных методик обработки индивидуальных данных становится критически важной. Не говоря уже о том, насколько это важно в клинической практике: у вас есть человек, и именно с ним что-то случилось,именно его вам надо изучить и вылечить.

Результаты сканирования методом позитронно-эмиссионной томографии. Reigh LeBlanc / Flickr

О новых инструментах, помогающих следить за работой мозга

Если говорить не о методах обработки данных, а о технологиях регистрации сигналов, то, помимо ПЭТ, фМРТ, ЭЭГ, у нас еще имеется, скажем, оптическая визуализация в инфракрасном диапазоне (fNIRS). Этот метод основан на разности уровней поглощения инфракрасного света кровью, наполненной кислородом, и кровью без кислорода. Он хорошо подходит детям, потому что у них тонкая черепная кость. 

Есть также метод магнитной энцефалографии (МЭГ), но онпока еще довольно громоздкий: стоит огромный энцефалограф, садишься под него,как под фен. Сидеть удобно, но сенсоры расположены достаточно далеко от головы.Впрочем, уже появляются новые датчики, основанные на атомарном эффекте,позволяющие измерять слабые магнитные поля. Они, эти датчики, не требуют охлаждения, а лишь небольшого нагрева, их можно поместить очень близко к голове.

Почему расстояние в данном случае так важно? Потому что квазистатическое магнитное поле затухает, удаляясь от источника, очень быстро, обратно пропорционально кубу расстояния. Поэтому, если вы поставите сенсоры ближе, то здорово выиграете в соотношении сигнал/шум. Теоретические исследования финских коллег показывают, что, разместив сенсоры в 1 сантиметре от скальпа, удастся получить выигрыш в пространственном разрешении в 3–5 раз (получив для некоторых участков коры субмиллиметровое разрешение!), а это даст возможность независимо регистрировать активность функционально специфичных цитоархитектурных ансамблей.

В Санкт-Петербурге, в ФТИ имени Иоффе РАН, в лаборатории академика Е. Александрова, группа ученых под руководством доктора наук Антона Вершовского имеет опыт работы с такими атомарными сенсорами магнитного поля, которые могут стать альтернативой более традиционным СКВИДам, требующим помещения в сосуд Дьюара для охлаждения. Мы сформировали команду совместно с этим коллективом, а также СколТехом (И.Габитов и А. Кулешов), ООО НЭТ (А. Кузнецов, В. Величанский) и с финскими коллегами Ристо Илмонием и Лаури Парконенном для разработки отечественного атомарного магнитоэнцефалографа. Подали заявку на финансирование в Министерство образования и науки по программе САЕ и в НейроНет. Пока ждем результатов, но время уходит, и если год назад мы были бы одними из первых, кто создал бы интегрированную многоканальную АМ-МЭГ систему, то сейчас уже ряд мировых лабораторий получили гранты на эту работу. Но мы не перестаем надеяться, ведем совместно с финнами теоретические исследования и постоянно напоминаем властям о необходимости создавать новое оборудование и не повторять уже давно сделанное в мире, а идти с опережением или, по крайней мере, в ногу!

Метод магнитной энцефалографии

О принципе «от активации коры к временным сетям»

Изначальный подход к нейровизуализации предполагал поиск того, что и в каких областях коры активируется. Мы представляли себе эти данные как некую суперпозицию, как сумму активностей в различных областях коры, где каждая из областей обладает какой-то степенью активации. А что такое степень активации области, которую мы видим неинвазивно? Это степень локальной синхронизации — когда нейроны в небольшом кусочке коры активируются, начинают светиться вместе.

Теперь же мы говорим: давайте возьмем эти данные и представим их как суперпозицию, но не диполей с их активностями, а сетей с их активностью, где активность сетей — это степень их синхронности. С точки зрения математики оказывается, что эти два похода идентичны и могут быть решены схожими способами. И раз уж мы хорошо научились работать с первым подходом, то сможем находить и сети с их временными последовательностями, которые объяснят наши данные. И даже сможем измерять, в какой степени мы сумели их объяснить. Речь идет именно о временных последовательностях, потому что сети то собираются, то распадаются во времени, то есть они не все время активны, не все время синхронны. Сейчас ученые столкнулись с проблемой низкой воспроизводимости результатов такого сетевого анализа по популяции — и это еще один вызов, над которым мы работаем.

В случае с функциональной магнито-резонансной томографией (фМРТ) идея сетей появилась из-за того, что у этого метода настолько медленное разрешение, что все начинает светиться лишь через секунду после стимула. Иногда можно услышать: «Это сеть, потому что разные участки коры одновременно светятся». Пусть так, но на мой взгляд более интересны сети, время жизни которых сопоставимо со скоростью базовых когнитивных функций, ибо возможно, именно такие сети их и обслуживают.

О шансах считывать внутреннеесостояние человека

Уже сейчас методами нейровизуализации можно измерить степень эффективности рекламы, насколько она вас «заводит», хотя лучше, конечно использовать такую технологию для оценки эффективности учебных пособий, ну или если все-таки рекламы, то социальной. Можно, например, разработать соответствующий алгоритм, найти нужные параметры и построить некий классификатор, такую «распознавалку». У вас будет непрерывный профиль активности мозга, показывающий, например, степень вовлеченности, концентрации или страха.

Но все же будущее за интегральными системами. Есть ведь множество других коррелятов, помимо активности мозга, которые позволяют распознавать эмоциональные состояния. Это и обычные физиологические данные, и жестикуляция, и мимика. Не думаю, что одна только неинвазивная оценка активности мозга в ближайшие пять-десять лет обеспечит прорыв в этой области.

Скорее, нейровизуализация пригодится в экспериментальных установках, в изучении того, как вообще работает мозг. Плюс клинические аспекты: сканирование активности мозга у больных эпилепсией, постинсультников, позволяющее диагностировать степень заболевания, спланировать дальнейшее лечение, построить реабилитационные процедуры.

Пока же нынешние коммерческие игрушки-интерфейсы, типа кошачьих ушек Necomimi, — это баловство на уровне альфа-ритма, который способен показать лишь, что ты расслабился. Если при этом добавляется еще какой-то функционал, то, с большой вероятностью, используется де факто сигнал от мышц. Было исследование, в ходе которого сами ученые впрыскивали себе миорелаксант, дышали под искусственными легкими, и у них гамма-ритм практически исчезал. Поэтому, когда вам говорят, что чья-то ЭЭГ-гарнитура работает на основе гамма-ритма, не покупайтесь.

О новых идеях внутри старых методов

Вы удивитесь, но и в старых методах еще можно найти что-то новое. Например, когда мы снимаем ЭЭГ, мы еще меряем сопротивление контакта, так называемый импеданс, — оказывается, он коррелирует с некоей когнитивной функцией. Так, если вы чем-то заняты, решаете какую-то задачу, то по изменению импеданса можно понять, что именно вы сейчас делаете. Или можно посмотреть, как импеданс меняется во времени, усреднить его и получить статистически достоверные различия между двумя условиями эксперимента. Так что и сегодня вполне можно ждать какого-то прорыва на уровне методик измерения, методик регистрации данных, хотя и алгоритмы обработки данных тоже очень важны.

Прорывы должны быть и с точки зрения «юзабилити». Вы когда-нибудь надевали шапку с электродами себе на голову? Это очень неприятно: и неудобно, и выглядишь странно! Поэтому гораздо более удачное решение — си-электроды, которые держатся на капле геля, причем довольно крепко, лишь тоненький провод идет в коробочку, и она далее по Bluetooth передает сигнал. Плюс провода короткие, значит, нет помех от сети, а нет помех, значит, не надо ставить фильтры, не будет никаких задержек сигнала. Благодаря этому можно достаточно быстро детектировать события, строить системы обратной связи, обеспечивающие высокую специфичность во времени. Ведь цена фильтрации в реальном времени — задержка во времени передачи сигнала. Предположим, для обучения мозга вы подкрепляете его активность. Обычно всплески такой подкрепляемой активности длятся порядка 300 миллисекунд, а вы ее подкрепляете спустя 500 миллисекунд, и мозг просто не понимает, на какую активность ему реагировать. Когда же у вас быстрые, специфичные во времени ответы, он очень быстро обучается.

via GIPHY

О поисках когнитивного процесса в мозге, у которого и без того много дел

Поисками когнитивных процессов в мозге как раз и занимаются нейрофизиологи. Они пытаются ставить эксперименты таким образом, чтобы их условия отличались между собой, но чтобы при этом отличия были минимальны. Вы же все время дышите, все время управляете телом, слышите звуки и так далее, и все это требует какой-то активности мозга. А специфичную когнитивную задачу решаете лишь в конкретный момент и на фоне всего остального. Конечно, ЭЭГ и все, что мы видим неинвазивно, это, безусловно, эпифеномен. Это то, что сопровождает процессы, идущие в мозге. И все же такое «эхо» позволяет нам узнать нечто важное.

Рассел Полдрак (Russell Poldrack), когнитивный нейробиолог из Стэнфордского университета, провел очень интересные исследования на основе фМРТ данных. Он попытался понять вот что: допустим, вы манипулируете двумя условиями в эксперименте и в результате у вас некий участок коры подсветился, стал активным. А ранее было показано, что у людей этот участок ассоциирован с определенным когнитивным процессом. Следует ли из этого, что ваша манипуляция привела к вовлечению или, наоборот, к исключению этого когнитивного процесса?

Допустим, вы свой результат публикуете, дальше кто-то другой делает какие-то исследования и видит, что у него активировался тот же участок. Он смотрит прошлые исследования и говорит: ага, значит, здесь вовлечен вот такой процесс. Но это же неправильно. В своей работе Рассел подчеркивает , что правомерность такого заключения связана с тем, насколько уникален этот участок. Если он уникально меняет активность только в конкретном процессе, то мы можем считать, что видим именно его. Но многие участки, как правило, активны в большом количестве процессов, и специфичность участка не всегда та, которую ожидает исследователь.

О данных, в которых можно копаться в поисках нового знания

На самом деле, не все так плохо. Справедливо сказать, что разные области коры более или менее (скорее менее, чем более, но все же) специфичны какому-то условию, каким-то когнитивным процессам. Есть уже большая база данных экспериментов — пока, к сожалению, по большей части на основании фМРТ, из которой можно узнать, какой процесс изучался и какие области коры подсвечивались.

По этой базе мы можем оценить количество информации о вовлеченности конкретного процесса, которое мы получим, если увидим активацию в области А. Если она светится всегда и везде, то, увидев ее активацию, мы не узнаем ничего. Если же область А активна только в процессах кратковременной памяти, то новый эксперимент способен дать ценную информацию. Базу данных можно анализировать и строить кривые. Чем они более выгнутые, тем у них Байесов коэффициент выше. И при планировании эксперимента это нужно учитывать. Это первое.

Второе, мы же движемся в направлении сетей. Мы смотрим, как активности разных участков связаны друг с другом, как они синхронизированы. И такие сети могут быть более специфичны относительно какого-то когнитивного процесса, более уникальны. Кроме того, еще есть каузальные взаимодействия — область А влияет на область Б, но область Б не влияет на область А. То есть это уже направление, еще одна переменная, которую можно использовать, чтобы сделать сеть более уникальной.

Наша мечта и одно из направлений нашей работы состоит в том, чтобы создать базу данных таких сетей. Для этого нам надо научиться надежно их находить. Тогда байесовский анализ этих сетей, возможно,даст нам большую специфичность каждой из них, даст более надежный метод, с помощью которого мы сможем оценивать вовлеченность того или иного когнитивного процесса. По большому счету, мы меряем поля на поверхности головы, как бы с помощью вольтметра. Но мы же не просто хотим электрическую активность отследить, нет, мы пытаемся понять, что там в мозге концептуально происходит. И вот движение в сторону сетей, мне кажется, это правильный путь.

Автор: ** Денис Тулинов**