Прионоподоные белки играют ключевую роль в формировании долговременной памяти, выяснили нейрофизиологи, экспериментируя с мушкой-дрозофилой. Это открытие поможет лучше понять механизм таких заболеваний, как болезнь Альцгеймера, и других деменций.

Мышление неразрывно связано с памятью – базовой функцией интеллекта, поддерживаемой синаптическими связями нейронов головного мозга. Но каким образом связи между нейронами могут сохраняться долго, иногда очень долго, позволяя на протяжении всей жизни и подчас в мельчайших подробностях хранить информацию о событиях, случившихся с нами в далеком детстве?

Важный шаг в понимании молекулярного механизма долгой памяти сделала группа нейрофизиологов из Стауэрского института медицинских исследований (Канзас, США), изучавшая олигомеры –

стойкие самовоспроизводящиеся белковые структуры, играющие, как выяснилось, ключевую роль в формировании «долгих» синапсов.

«Мы показали, как самовоспроизводящиеся популяции олигомеров демонстрируют прионные свойства, играя намного более важную роль в деятельности мозга, чем считалось раньше», – комментирует результаты экспериментов ведущий автор статьи, опубликованной в Cell, доктор Коузик Ши.

Доктор Ши начал исследовать синаптические олигомеры десять лет назад в лаборатории Колумбийского университета под руководством знаменитого нейрофизиолога – нобелевского лауреата Эрика Канделя (книга которого «В поисках памяти» была недавно переведена и издана на русском языке). Изучая морскую улитку аплизию калифорнийскую, весьма популярную среди нейрофизиологов благодаря небольшому числу и огромному размеру нервных клеток, Ши обнаружил

необычное прионоподобное поведение CPEB – специфичных нейрональных белков, стимулирующих реакцию транскрипции молчащих микро-РНК.

Часть CPEB, запуская процесс транскрипции, может принимать в нейронах форму олигомеров – цепочек из ограниченного числа (в отличие от теоретически бесконечно длинных цепочек полимеров) одинаковых составных молекулярных блоков. Было замечено, что с усилением синаптических связей такие цепочки могут, наподобие коробок для яиц, складываться друг с другом, образуя устойчивые макроструктуры, более стабильные, чем отдельные мономерные копии СРЕВ.

В 2003 году Ши показал, что в присутствии свободных мономеров эти макрокластеры играют роль белковых матриц для формирования новых олигомеров СРЕВ. Тогда и возникло обоснованное подозрение, что

самовоспроизводство олигомеров СРЕВ играет ключевую роль в стабилизации долговременных синаптических связей, однако экспериментальных данных, доказывающих это, не было.

«Теперь опыты, проведенные нами, исчерпывающе демонстрируют ключевую роль прионоподобных белков в формировании и долгой стабилизации синапсов», – заключает Ши.

На примере плодовой мушки дрозофилы доктор Ши и его коллеги исследовали СРЕВ – белок Orb2. Как и его аналог в случае с калифорнийской аплизией, Orb2 может формировать устойчивые олигомерные кластеры внутри нейронов. В опытах над дрозофилами, описанию которых посвящена статья в Cell, было показано, что

олигомеры начинают формироваться именно в возбужденных нейронах, образуя устойчивые кластеры в непосредственной близости от места их контакта – синапса.

Сделать это удалось с помощью искусственно выведенных мушек-мутантов, в чьих нейронах поддерживалась нормальная концентрация Orb2, неспособного, однако, выстраивать олигомеры из-за дефекта ДНК.

Выяснилось, что мушки с дефектным Orb2 теряли способность к формированию долгой памяти: первые 24 часа после воздействия раздражителя, стимулирующего запоминание информации, память у мутантов еще работала, но на вторые сутки бесследно исчезала, в то время как у нормальных мушек с ненарушенной функцией белка долгая память сохранялась.

Сейчас Ши и его лаборатория готовят следующую серию экспериментов с целью выяснить,

как влияет на функцию долгой памяти длина олигомерных цепочек, формируемых в синапсах.

«Мы подозреваем, что олигомеры должны постоянно присутствовать в нейронах, ведь мономерные формы Orb2 не способны к саморепликации», – поясняет Ши.

Было обнаружено, что прионоподобные Orb2, способные на долгое время «замораживать» сигналы посредством саморепликации в устойчивых олигомерных группах, предcтавлены в нервной системе дрозофилы в двух формах: редкой Orb2A, более расположенной к образованию олигомеров, и менее расположенной, но более популярной Orb2B.

«Более редкая форма играет роль регулятора – своеобразного «семени», запускающего процесс олигомеризации, во время которого реплицируется уже более популярная форма Orb2B. Похоже, это и есть базовый алгоритм формирования олигомеров, но его только предстоит детализировать», – резюмирует доктор Ши.

Эти открытия помогут прояснить и механизм образования патогенных белковых олигомеров, оказывающих токсичное действие на мозг при болезни Альцгеймера, Паркинсона и синдроме Хантингтона, а также болезни Крейцфельдта-Якоба, имеющей доказанную прионную природу и больше известную в народе как «коровье бешенство».

В случае с болезнью Альцгеймера бета-амилоидный белок, образующий нерастворимые бляшки внутри и снаружи нейронов, также присутствует в организме человека в двух формах – более склонной к олигомеризации изоформе амилоид-бета-42 и менее склонной амилоид-бета-40.

Таким образом, после доказательства ключевой роли прионоподобных белков в формировании и стабилизации синапсов, полученного группой Ши, амилоидная гипотеза, называющая причиной болезни Альцгеймера накопление бета-амилоидных бляшек, приобретает дополнительные козыри.