Молекулярные биологи из Великобритании, США и Испании обнаружили, что в клетках человека в ходе одного из важнейших метаболических циклов из производных фолиевой кислоты может высвобождаться формальдегид (его раствор в смеси воды и метанола широко известен как формалин). Это крайне ядовитое вещество, способное повреждать молекулы ДНК и белков. Ученые предполагают, что этот нестандартный процесс можно использовать в качестве новой цели для терапии некоторых видов рака молочной железы. Вместе с тем интересно, что выработка формальдегида имеет и положительные эффекты — при его окислении образуются формиаты, участвующие в синтезе нуклеотидов для ДНК и РНК. Исследование опубликовано в журнале Nature.

Синтез нуклеотидов и аминокислот в клетке происходит путем сложных метаболических процессов — циклов превращения одних химических веществ в другие. Один из таких циклов — фолатный — отвечает за химические процессы, в результате которых к исходным молекулам присоединяется один атом углерода. Например, таким образом формируются пурины, важные компоненты ДНК и РНК, а также происходит восстановление метионина из гомоцистеина. Метионин — незаменимая аминокислота, с которой начинается синтез любого белка в организме. 

Цикл грубо можно описать следующим образом. Фолиевая кислота в организме превращается в тетрагидрофолиевую — это активная форма витамина B9. Затем к ней присоединяется один атом углерода в виде метильной или метиленовой группы или в какой-либо другой форме. Источником углерода может быть, например, аминокислота серин. Полученное производное переносит атом углерода на необходимую молекулу, возвращаясь к исходной форме тетрагидрофолиевой кислоты. 

Схема фолатного цикла и механизма формирования формальдегида. Guillermo Burgos-Barragan et al. / Nature, 2017

Однако многие производные тетрагидрофолиевой кислоты легко окисляются. Ее молекула состоит из двух фрагментов, связанных между собой одним атомом углерода, «метиленовым мостиком» (—CH₂—). При окислении этот мостик может образовывать формальдегид (H₂CO). На то, что в организме может быть внутренний источник формальдегида, указывала сравнительно высокая концентрация вещества в крови (от 0,6 миллиграмма в литре). В новой работе авторы подтвердили, что одним из его источников является распад производных фолиевой кислоты. 

Одним из важных экспериментов стала работа с клетками, у которых отсутствовал специальный фермент, окисляющий формальдегид до формиата (сравнительно безвредного аниона муравьиной кислоты). Для таких клеток (на основе клеток человека, мыши и курицы) активная форма фолиевой кислоты оказалась губительной. Более того, даже при полном «отключении» фолатного цикла с помощью методов CRISPR/Cas9 тетрагидрофолиевая кислота оставалась токсичной. 

Механизм окисления тетрагидрофолиевой кислоты до формальдегида. Guillermo Burgos-Barragan et al. / Nature, 2017

Вместе с тем, выработка формальдегида оказалась важна для синтеза нуклеотидов. Биохимики отследили, что углерод формальдегида встраивается в аденозиновые фрагменты ДНК. Это происходит через промежуточную стадию окисления его до формиатов. Если «отключить» синтез формиатов в митохондриях, то доля встроенного в нуклеотиды формальдегида резко растет.

Подобная находка позволяет разработать новые подходы к атаке раковых клеток. Известно, что некоторые виды рака молочной железы (BRCA1 и BRCA2) лишены механизмов, необходимых для исправления сшивки молекул ДНК. Доставка к таким клеткам источников формальдегида (в виде фолиевой кислоты) и ингибиторов окисления формальдегида поможет целенаправленно уничтожать клетки только этого типа.

Система CRISPR/Cas9 стала постоянным инструментом молекулярных биологов. С ее помощью целенаправленно удается заменить один фрагмент ДНК организма на другой, тем самым исправляя нежелательные мутации, или же отключая гены. Например, методика CRISPR позволила лишить помидоры семян и потребности в опылении. Недавно с помощью CRISPR/Cas9 американским ученым удалось отредактировать геном человека. Подробнее об этом можно прочитать в нашем материале.

Автор: Владимир Королёв