Лекарство дисульфирам, которое обычно назначают для лечения алкоголизма, помогает сдержать рост раковых опухолей. Его метаболит подавляет деградацию внутриклеточных белков путем ингибирования фермента p97. О молекулярном действии препарата на раковые клетки сообщают ученые из Чехии и еще четырех стран мира в работе, опубликованной в журнале Nature.

Механизм подавления роста клеток рака еще не до конца изучен, но иногда ученые замечают противораковые эффекты у препаратов, которые были разработаны совсем для других целей. Дисульфирам (DSF) применяется для лечения алкоголизма, но ученые уже сообщали о его противораковом действии в доклинических исследованиях, а один из продуктов метаболизма DSF (DTC, диэтилдитиокарбамат) уже использовали в клинических испытаниях в качестве средства от рака молочной железы. Чтобы убедиться в эффективности DSF как средства, способного сдержать рост раковых клеток, и понять, как оно работает на молекулярном уровне, Джири Бартек (Jiri Bartek) из Университетa Палацкого и его коллеги из Чехии, Швеции, Швейцарии, США и Китая провели ряд лабораторных исследований.

Сперва они провели эпидемиологический анализ на базе данных датских общенациональных демографических и медицинских реестров. Ученые отобрали пациентов с онкологическими заболеваниями, которые принимали DSF до постановки диагноза, но затем прекратили (бывшие пользователи), тех, кто принимал DSF как до постановки диагноза, так и после него (постоянные пользователи), и тех, кому вообще не выписывали DSF. Для всех категорий рассчитали коэффициент риска смертности от рака.

Клетки рака молочной железы MDA-MB-231. Shuai Dong / Wikimedia Commons

Смертность от рака была выше среди бывших пользователей препарата, чем среди пациентов, которые не принимали DSF вообще. Это ожидаемо, поскольку алкоголизм считается фактором риска. Также ученые заметили, что у постоянных пользователей DSF летальных исходов, спровоцированных раком, было меньше по всем случаям в совокупности, и отдельно по случаям рака толстой кишки, предстательной железы и молочной железы. Эта тенденция сохранилась даже среди пациентов, у которых уже развились метастазы.

Затем ученые решили подтвердить на мышах информацию о том, что противораковые свойства DSF зависят от меди. Для этого мышам ввели раковые клетки, и разделили их на группы с нормальной диетой без добавок, вторая группа также получала глюконат меди (CuGlu), третьей в рацион добавили DSF, а четвертая получала и DSF, и глюконат меди. Ученые замеряли изменения размера опухоли в ответ на диету. 

Эффект подавления роста опухолей при принятии ДСФ и CuET а) рост опухоли у мышей после применения ДСФ и CuET, по дням (по оси x), b) уровни CuET в образцах тканей и опухолей мышей, c) уровни CuET в человеческой плазме после лечения ДСФ, d) Токсичность ДСФ и CuET для раковых клеток через 24 часа после применения этих веществ, e) эффект CuET на рост опухоли (использованы клетки рака молочной железы) у мышей, f) выживаемость мышей с миеломой AMO-1, принимающих CuET и плацебо. Zdenek Skrott et al., Nature, 2017

Разные комбинации DSF и меди по-разному сдерживали темпы роста опухоли, но лучшие результаты ученые обнаружили в группе DSF и DSF/CuGlu, где подавление составило 57 и 77 процентов, соответственно. Разница между этими группами также оказалась значимой (P = 0.0038).

Отсюда ученые вывели гипотезу, что DTC-медный комплекс (CuET) является важным компонентом в борьбе с раком. С помощью масс-спектроскопии они измерили содержание CuET в образцах тканей мышей и обнаружили большое количество в образцах, взятых из опухолей, причем в группе DSF/CuGlu их оказалось немного больше, чем в группе DSF. Дальнейшие молекулярный анализ позволил установить, что комплекс CuET подавляет рост опухолей, ингибируя деградацию белка, которую провоцирует фермент p97. CuET ингибирует p97, связываясь с его «помощником» — белком NPL4. 

Таким образом, ученые составили модель, по которой которой DSF подавляет рост раковых клеток. Согласно этой модели, DSF распадается до DTC-медного комплекса, который накапливается в опухолях, связывает NPL4 и препятствует действию фермента p97. Авторы считают, что метаболит, который они обнаружили, является основным противораковым агентом, поскольку именно он усиливается при контакте с медью. Эти результаты подтверждают некоторые имеющиеся данные. Например, ученые уже предлагали лечить миелому ингибированием p97. 

Это не первый случай, когда противораковый эффект нашли у лекарств, предназначенных для лечения других болезней: его уже находили у диклофенака, и даже нашли в промышленном веществе, которое предотвращает коррозии. Кроме того, ученые разработали универсальную противораковую вакцину, и успешно протестировали ее на трех пациентах с меланомой.

Автор: Анна Зинина