Генетики обнаружили 65 новых полиморфизмов в ДНК, ассоциированных с риском развития рака груди и еще десять, связанных с определенным его типом (эстроген-нечувствительным раком). Кроме того, большинство этих полиморфизмов удалось связать с изменением в регуляции активности конкретных генов, что расширило знания ученых о механизмах развития заболевания. Работы, опубликованные в Nature и Nature Genetics стали результатами нескольких масштабных международных проектов по исследованию генетики и механизмов развития рака груди.

Предрасположенность ко многим распространенным типам рака наследуется. Для рака груди количество семейных случаев насчитывает от пяти до десяти процентов от всех случаев развития болезни, однако близнецовые исследования показывают, что генетическая предрасположенность к развитию рака может объяснять до 40 процентов всех случаев. Самый высокий риск обусловлен мутациями в генах BRCA1 и BRCA2, которые кодируют компоненты системы репарации ДНК. К примеру, в 70–80 процентах случаев ER-негативный (эстроген-нечувствительный) рак молочной железы развивается у носительниц мутаций в гене BRCA1.

Для того чтобы вычислить риск развития заболевания, генетики занимаются поиском вариантов в ДНК (однонуклеотидных полиморфизмов), которые с большей вероятностью встречаются у женщин с диагностированным раком груди, чем у здоровых. В подавляющем большинстве случаев вклад единичного полиморфизма незначителен, однако на основе большого числа вариантов генетики определяют степень риска (risk score), которая количественно отражает предрасположенность к развитию заболевания.

МРТ молочных желез. Стрелочка указывает на опухоль. Nevit Dilmen, Wikimedia Commons

До сих пор было известно около 120 полиморфизмов, ассоциированных с риском развития рака груди. Теперь, по итогам нескольких больших международных проектов ученые обнаружили еще 65 новых. Суммарно в опубликованном в Nature исследовании было задействовано более 120 тысяч женщин европейского происхождения и 14 тысяч азиатского с раком груди, а также 120 тысяч здоровых женщин.

Половина участниц была генотипирована при помощи теста OncoArray. В рамках этого проекта международная команда исследователей разработала тест для определения 570 тысяч однонуклеотидных полиморфизмов, включая редкие варианты и известные варианты, ассоциированные с различными видами рака. Образцы были собраны в результате 68 отдельных исследований, проведенных международным консорциумом по исследованию генетики и механизмов развития рака груди (BCAC). Данные для другой половины участниц были собраны в результате мета-анализа 12 крупных полногеномных исследований. Всего ученые проанализировали связь с заболеванием для 11,8 миллионов известных полиморфизмов.

По итогам исследования количество известных генетических вариантов, ассоциированных с риском развитием рака молочной железы, выросло до 180. Суммарно эти варианты вносят вклад в 18 процентов семейных случаев болезни, однако исследователи утверждают, что потенциал теста OncoArray не раскрыт до конца, и с его помощью можно обнаружить варианты для 40 процентов случаев. Большинство этих вариантов попадает в некодирующие области генома, то есть связано с регуляцией активности генов.

В опубликованном отдельно исследовании консорциум обнаружил десять новых полиморфизмов, ассоциированных с риском развития ER-негативного рака молочной железы у женщин европейского происхождения. Кроме того, ученые подтвердили десять ранее опубликованных полиморфизмов, связанных с этим типом рака. Данные были собраны также при помощи анализа OncoArray в ходе исследований BCAC и« CIMBA»:[http://cimba.ccge.medschl.cam.ac.uk/] (Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2) —консорциума по изучению вклада в развитие рака мутаций в генах BRCA. Большая часть мутаций, связанных с ER-негативным раком, при этом не была ассоциирована с ER-позитивным, что говорит о независимых механизмах возникновения двух типов заболевания. По словам исследователей, 20 найденных вариантов, вкупе с сотней обнаруженных ранее, объясняют 16 процентов наследственных случаев ER-негативного рака молочной железы.

Таблица с перечислением десяти полиморфизмов (SNP), ассоциированных с ER-негативным раком груди, с привязкой к конкретным генам. Milne, RL et al./ Nature Genetics 2017

Новую работу принципиально отличает от ранее проведенных полногеномных исследований тот факт, что авторы не просто идентифицировали полиморфизмы, но попытались предсказать механизм влияния конкретного полиморфизма на конкретный ген. Для этого ученые привлекли данные по тканеспецифичной экспрессии генов, и данные из крупных проектов по взаимодействию участков хромосом, по предсказанию энхансеров (удаленных регуляторных участков) и сайтов связывания транскрипционных факторов. Оказалось, что многие найденные полиморфизмы лежат как раз в местах связывания факторов транскрипции. Потенциально эта информация может помочь идентифицировать новые сигнальные пути, вовлеченные в развитие опухолей.

Внутриклеточные пути, на которые влияют идентифицированные полиморфизмы. Красными кружками обозначены группы генов, а зелеными линиями обозначены перекрывающиеся между различными путями гены. Схема представлена не полностью. Michailidou, K et al./ Nature et al

Конечно, само по себе наличие генетической предрасположенности отнюдь не гарантирует того, что болезнь начнется. По оценке ученых, женщины, попадающие в один процент распределения с максимальной плотностью «плохих» вариантов, имеют риск развития рака груди в три с половиной раза выше, чем в среднем по популяции. Информация о повышенном риске развития заболевания может заставить человека скорректировать образ жизни и чаще проходить профилактические обследования.

Недавно мы рассказывали, что при помощи машинного обучения злокачественные преобразования молочной железы научились диагностировать с точностью более 97 процентов.

Автор: Дарья Спасская