Чтобы блокировать один из молекулярных клеточных сигнальных путей – триггер отрыва раковых клеток, – другими словами, подавить сигнал, инициирующий метастазирование, ученые создали белок-приманку. Предварительные тесты показали эффективность этой стратегии на мышиных моделях рака; введение биоинженерного белка в значительной степени подавляет метастазирование у мышей с агрессивным раком молочной железы и яичников. Впереди годы испытаний, но это многообещающее начало альтернативного химиотерапии метода лечения.

Адъюнкт-профессор биоинженерии Дженнифер Кокрен (Jennifer Cochran)
и профессор радиационной онкологии Стэнфордского университета
Амато Джакча (Amato Giaccia). (Rod Searcey/Stanford Engineering)

Группа ученых из Стэнфордского университета (Stanford University) разработала белок, блокирующий процесс, необходимый для того, чтобы раковая клетка оторвалась от первичной опухоли, начала свое путешествие по кровеносной системе и дала начало агрессивным новообразованиям в других частях тела. Этот процесс, известный как метастазирование, позволяет раку распространяться и часто предвещает фатальный исход заболевания.

«Большинство онкологических больных становятся жертвой метастатических форм этой болезни», – говорит адъюнкт-профессор биоинженерии Дженнифер Кокрен (Jennifer Cochran), старший автор статьи о новом терапевтическом подходе, опубликованной в журнале Nature Chemical Biology.

Сегодня врачи пытаются замедлить или остановить метастазирование с помощью химиотерапии, но, к несчастью, химиопрепараты не достаточно эффективны и обладают серьезными побочными эффектами.

Ученые из Стэнфорда стремятся остановить метастазирование без побочных эффектов за счет блокирования взаимодействия двух белков – Axl и Gas6.

Молекулы белка Axl находятся на поверхности раковых клеток и готовы к получению биохимических сигналов от молекул Gas6.

Образование связи между двумя молекулы Gas6 и двумя молекулами Axls является сигналом, дающим раковым клеткам возможность покинуть первичную опухоль, мигрировать в другие части тела и образовать новые раковые узлы.

Чтобы остановить этот процесс, доктор Кокрен создала безвредный вариант Axl – продукт белковой инженерии, – действующий как приманка для Gas6. Этот вариант Axl взаимодействует с Gas6 в крови, предотвращая тем самым его взаимодействие с молекулами Axl на поверхности раковых клеток и активацию этого белка.

В сотрудничестве с профессором Амато Джакча (Amato Giaccia), возглавляющим Программу радиационной биологии (Radiation Biology Program) в Онкологическом центре Стэнфордского университета (Stanford University Cancer Center), исследователи испытали эту биоинженерную белковую приманку на мышах с агрессивным раком молочной железы и яичников.

Внутривенное введение инженерного белка резко снизило количество метастазов у подопытных животных. У мышей с раком молочной железы количество метастатических узлов было на 78 процентов меньше, чем у контрольных животных. В группе мышей с раком яичников этот показатель составил 90 процентов.

«Это очень перспективный метод терапии, который в доклинических экспериментах показывает себя как эффективный и нетоксичный», – говорит профессор Джакча. «Он может открыть путь к новому подходу к лечению рака».

Грэг Лемке (Greg Lemke) из лаборатории молекулярной нейробиологии в Институте биологических исследований Солка (Salk Institute for Biological Studies) назвал результаты этого исследования «ярким примером возможностей биоинженерии» в разработке новых терапевтических подходов к лечению метастатического рака.

«Особенно замечательна в этой работе аффинность белка-приманки», – говорит Лемке, признанный авторитет по белкам Axl и Gas6, не принимавший участия в стэнфордских экспериментах. «Эффективность связывания белка-приманки с Gas6 до ста раз выше, чем у природного белка Axl. Он просто впитывает в себя Gas6 и выводит его из строя».

Подход ученых из Стэнфорда основан на том, что все биологические процессы приводятся в действие взаимодействием белков – молекул, пространственно соответствующих друг другу по принципу ключа и замка. Именно это соответствие позволяет им выполнять все функции, необходимые для жизни биологических объектов.

В природе белки эволюционируют на протяжении миллионов лет. Но биоинженеры разработали способы ускорения процесса улучшения этих крошечных молекул с помощью технологии, называемой направленной эволюцией.

С помощью генетических манипуляций доктор Кокрен и ее группа создали миллионы незначительно отличающихся друг от друга последовательностей ДНК. Каждая из этих последовательностей кодировала отличные друг от друга варианты Axl.

Затем, оценив свыше 10 миллионов вариантов Axl с помощью высокопроизводительного скрининга, исследователи нашли вариант, наиболее прочно связывающийся с Gas6.

Чтобы сделать заключение о безопасности и эффективности использования этого метода в клинической практике, нужны еще годы работы: сначала биоинженеры должны наладить производство достаточных количеств Axl и получить чистый материал для испытаний, а затем ученые-клиницисты должны провести доклинические испытания и испытания на животных. Это дорогостоящие и трудоемкие шаги.

Но первые результаты вселяют надежду на то, что на основе стэнфордского подхода может быть разработан нетоксичный метод борьбы с метастатическим раком.

Профессор медицины Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) ведущий научный сотрудник Института рака Дана-Фарбера (Dana-Farber Cancer Institute) Гленн Дранофф (Glenn Dranoff) – автор рецензии на статью стэнфордских ученых. Никак иначе не связанный с их работой, он так отозвался об этом исследовании: «Это красивая биохимия, и в ней есть некоторые нюансы, которые делают ее особенно интересной».

Опухоли часто используют больше чем один способ обеспечения своего выживания и распространения. У Axl есть два родственника – Mer and Tyro3, – тоже способные стимулировать метастазирование. И Mer, и Tyro3 также активируются белком Gas6.

«Таким образом, одна терапевтическая приманка потенциально может оказывать воздействие на все три родственных белка, играющих важнейшую роль в развитии и прогрессии рака», – поясняет профессор Дранофф.

Профессор Джакча и доктор Кокрен являются научными консультантами Ruga Corp, биотехнологического стартапа в Пало-Альто (Palo Alto), который получил от Стэнфордского университета лицензию на данную технологию.

Оригинальная статья

An engineered Axl ‹decoy receptor› effectively silences the Gas6-Axl signaling axis