Белки внеклеточного матрикса – мишени будущих препаратов для борьбы с метастазированием

Около 90 процентов случаев смерти от рака вызваны метастазированием опухолей. Чтобы раковые клетки могли распространиться по организму, нужно, чтобы они отделились от своих соседей и от поддерживающего их матрикса, определяющего структуру ткани. Биологи, занимающиеся изучением рака в Массачусетском технологическом институте (MIT), установили, что определенные белки этой структуры, известной как внеклеточный, или экстрацеллюлярный, матрикс, помогают раковым клеткам мигрировать из первичного опухолевого очага. Исследователи идентифицировали десятки белков, окружающих опухоли с высокой степенью метастазирования, которых нет около менее агрессивных опухолей. Четыре из этих белков, как показало исследование, играют в метастазировании причинную роль. Эти открытия могут лечь в основу разработки новых тестов, определяющих вероятность метастазирования опухоли, а также помогут в поиске новых терапевтических мишеней для лечения метастатических опухолей.

1_363.jpg Профессор Ричард Хайнс (Richard Hynes) и
постдок Александра Наба (Alexandra Naba) в своей лаборатории
(Фото: Dominick Reuter)

«Проблема в том, что все сегодняшние препараты нацелены на первичные опухоли. Если метастазы появились, зачастую вы уже ничего не можете с этим поделать», – объясняет Ричард Хайнс (Richard Hynes), руководитель исследовательской группы, научный сотрудник Института интегративных исследований рака Дэвида Коха (The David Koch Institute for Integrative Cancer Research) MIT. «В принципе, можно представить себе вмешательство в работу некоторых из внеклеточных белков и блокирование метастазирования. Нам пока далеко до этого, но это нельзя считать чем-то невероятным».

Внеклеточный матрикс, в основном, состоит из коллагенов – белков, обеспечивающих структурную поддержку живых тканей. Но в матриксе присутствуют и сотни других белков, которые определяют поведение клеток и играют активную роль в межклеточном взаимодействии. Ученые предполагают, что раковые клетки обладают свойством изменять состав матрикса, стимулируя тем самым собственный рост и выживание.

«Матрикс действительно изучен слабо, потому что это не так просто», – продолжает профессор Хайнс. «Пять-десять лет назад проведение такого исследования было бы невозможно. Здесь необходимы современные технологии – получение геномных последовательностей, наличие действительно хорошего масс-спектрометрического оборудования и сотрудников, которые знают, как его использовать».

Хайнс и его коллеги сосредоточили свое внимание примерно на тысяче белков, в том числе на трехстах, которые были идентифицированы как компоненты матрикса.

Для сравнения белков внеклеточного матрикса в различных типах опухолей исследователи имплантировали мышам клетки метастатического и неметастатического человеческого рака молочной железы. Они идентифицировали 118 белков, присутствовавших во внеклеточном матриксе при обоих типах опухолей. Однако были обнаружены и несколько десятков белков, которые были широко распространены только в одном типе опухолей – либо в метастатических, либо в неметастатических новообразованиях – и не встречались в обоих типах.

По-видимому, клетки метастатических опухолей, а также окружающие их клетки стромы выделяют во внеклеточный матрикс определенные белки, облегчая тем самым отрыв клеток от опухоли и их дальнейшее выживание, считают исследователи. Многие из белков, избыточно экспрессирующихся в более агрессивных опухолях, активируются одними и теми же клеточными сигнальными путями, включая белок, контролируемый фактором роста TGFβ, влияющим на клеточную пролиферацию (его уровень в раковых клетках часто повышен).

Другие связанные с матриксом белки контролируются путями, стимулируемыми низкими концентрациями кислорода – состоянием, делающим раковые клетки более агрессивными.

В дальнейших экспериментах исследователи проанализировали пять белков, уровни которых повышены в очень агрессивных опухолях, и установили, что четыре из них играют в метастазировании причинные роли. Подавление генов этих белков (каждого в отдельности) блокировало распространение опухолей.

«Это красивое исследование проливает новый свет на белки внеклеточного матрикса, участвующие в различных этапах метастатического каскада», – отзывается о работе профессора Хайнса и его коллег Ракеш Джейн (Rakesh Jain), профессор радиационной онкологии Гарвардской медицинской школы (Harvard Medical School) и Массачусетской общей больницы (Massachusetts General Hospital). «Наши знания о распространенности белков [внеклеточного матрикса] в опухолях ограничены. В этом исследование для идентификации белков внеклеточного матрикса, важных для метастазирования, используются возможности протеомики».

Многие из выявленных белков матрикса взаимодействуют с раковыми клетками, связываясь с белками, называемыми интегринами, находящимися на их поверхности, что предполагает возможность создания препаратов, предотвращающих метастазирование путем предотвращения этого взаимодействия.

«Мы должны понять, как эти белки устанавливают контакты с клетками, определить клеточные рецепторы, а затем, надеемся, мы сможем блокировать это взаимодействие», – говорит Александра Наба (Alexandra Naba), ведущий автор статьи об исследовании, опубликованной в журнале eLife.

Ученые сравнили свои результаты с результатами, полученными на образцах человеческих опухолей, и установили, что при избыточной экспрессии в опухолях человека белков, идентифицированных ими у мышей, пациенты имели более низкие показатели выживаемости. Было бы непрактично проводить подобный широкомасштабный скрининг белков на пациентах, но проверить образцы на присутствие определенных белков с использованием антител вполне возможно, считают исследователи, которые в настоящее время разрабатывают такие антитела.

«Это может стать частью инструментария врача и будет использоваться для выявления пациентов с опухолями, которые собираются метастазировать. Таких пациентов будут вести не так, как больных с опухолями, которые не будут метастазировать», – комментирует Наба.

В настоящее время исследователи ищут белки внеклеточного матрикса, избыточно экспрессирующиеся в других метастатических раковых опухолях, включая рак толстой кишки и поджелудочной железы. Кроме того, они собираются выяснить, делают ли белки внеклеточного матрикса более восприимчивыми к вторжению раковых клеток те ткани, в которые опухоли чаще всего метастазируют – кости, печень, легкие. Если удастся идентифицировать такие белки, они тоже могут стать хорошими мишенями будущих лекарственных препаратов.

Оригинальная статья

Extracellular matrix signatures of human mammary carcinoma identify novel metastasis promoters

Пожалуйста, оцените статью:
Ваша оценка: None Средняя: 5 (3 votes)
Источник(и):

http://web.mit.edu/…pe-0311.html