Установлен главный виновник развития мышечной атрофии

Все мы болеем, получаем травмы и…просто стареем. И мрачно наблюдаем за тем, как слабеют наши мышцы. Атрофия скелетной мускулатуры – будь то в результате травмы, болезни или старческого увядания – почти настолько же естественное для человека состояние, как дыхание. Однако, несмотря на «привычный» характер этого явления, ученые мало что знают о его молекулярных механизмах. Удастся ли науке остановить этот процесс или хотя бы затормозить его?

1_242.jpg Белок Gadd45a перепрограммирует сотни генов
в ядре мышечной клетки, заставляя ядро изменять
свою форму. (Фото: Adams lab, University of Iowa)

Известно, что за атрофию скелетной мускулатуры ответственны белки, но в организме тысячи различных белков, и, следовательно, в поле зрения ученых попадают тысячи подозреваемых в этом преступлении. Отличить же ключевых игроков от статистов – нелегкая задача.

Ученые Университета штата Айова (University of Iowa) добились значительного прогресса в этой области исследований. Им удалось идентифицировать белок – Gadd45a – и установить, что он регулирует 40 процентов активности генов, связанных с развитием атрофии скелетной мускулатуры. Кроме того, они узнали, что Gadd45a делает свою дьявольскую работу внутри ядра мышечных клеток, устраивая при перепрограммировании сотен генов такой «базар», что ядро даже изменяет свою форму.

«Теперь мы понимаем ключевой молекулярный механизм атрофии скелетных мышц», – говорит Кристофер Адамс (Christopher Adams), адъюнкт-профессор кафедры внутренних болезней и автор статьи, опубликованной в журнале The Journal of Biological Chemistry.

Ученый считает, что только что сделанные его группой открытия помогут найти методы лечения этого состояния, и теперь ясно, что начинать нужно со снижения уровня экспрессии Gadd45a.

Из уже опубликованных работ известно, что при недоедании, повреждении нервов или гиподинамии в клетках скелетных мышц усиливается синтез белка ATF4. Этот белок, в свою очередь, инициирует атрофию мышц, активируя множество генов. Но детали этих процессов ускользали от исследователей. Оставалось неясным, например, все ли гены одинаково важны или некоторые из них играют более важные роли.

Чтобы получить ответы на эти вопросы, Адамс и его коллеги провели серию экспериментов, целью которых было установление важнейших генов-мишеней белка ATF4. Эксперименты показали, что к атрофии мышц приводит активация этим белком гена Gadd45a. Дальнейшие тесты, однако, показали, что Gadd45a не нуждается в этом белке-«благодетеле», то есть, вызывая атрофию, он может действовать независимо от сигнального пути ATF4.

Ученые узнали, что Gadd45a оказывает отрицательное воздействие на мышцы, действуя одновременно с двух флангов: он отдает команды мышечным клеткам синтезировать меньше белков (необходимых для поддержания ткани) и стимулирует деградацию уже существующих в мышечных волокнах белковых молекул. Результатом обоих процессов является атрофия мышц.

Находясь в состоянии стресса, ядра мышечных клеток, изменяют свою форму, превращаясь из сигаровидных образований в разбухшие пузырьки с увеличенными ядрышками. Введение Gadd45a в мышечную клетку изменяет форму ее ядра так же, как если бы клетка находилась в состоянии стресса.

«Если подвести итог, это означает, что Gadd45a попадает в ядра мышечных клеток, и это полностью изменяет их – настолько, что эти изменения становятся видимыми», – заключает профессор Адамс. «Это включение генов, это выключение генов. Клетка уже изменена».

Белок Gadd45a изменяет экспрессию примерно 600 генов, связанных с атрофией мышц, увеличивая количество матричных РНК, в ведении которых либо разрушение мышечных белков, либо подавление роста новых. По данным статьи, в целом в организме человека около 40 процентов всех мРНК участвуют в процессах атрофии мышц.

По словам Адамса, «Gadd45a похож на центральный коммутатор». Если его заблокировать, можно, предположительно, в значительной степени остановить мышечную атрофию.

Ученые поставили своей целью узнать, как заблокировить Gadd45a, и найти другие сигнальные пути, вовлеченные в этот процесс.

Аннотация к статье

Stress-induced Skeletal Muscle Gadd45a Expression Reprograms Myonuclei and Causes Muscle Atrophy

Пожалуйста, оцените статью:
Ваша оценка: None Средняя: 4.9 (17 votes)
Источник(и):

http://www.medicine.uiowa.edu/…article.aspx?…