«Укрощение строптивого»

(Sanford-Burnham Medical Research Institute) (Sanford-Burnham Medical Research Institute)

Ученым из Медицинского научно-исследовательского института Сэнфорд-Бернем (Sanford-Burnham Medical Research Institute) и их коллегам из Медицинской школы Ганновера (Medical School of Hannover) в Германии удалось установить, как ботулинический нейротоксин – потенциальное биологическое оружие в арсенале террористов – выживает в агрессивной среде желудка. В их исследовании, опубликованном в журнале Science, впервые определена 3D-структура нейротоксина вместе с его «телохранителем» – белком, одновременно синтезируемым самой бактерией. «Телохранитель» охраняет нейротоксин в желудочно-кишечном тракте, а после того как токсин попадает в кровь, отпускает его в «свободное плавание». Ученым удалось выявить и слабое место белка – звено в этом процессе, которое может стать мишенью новых лекарственных препаратов.

Ботулинический нейротоксин – «двуликий Янус». С одной стороны, это самое ядовитое из известных человеку вещество, вызывающее ботулизм. Случайное отравление нейротоксином ботулизма, как правило, связано с употреблением зараженных Clostridium botulinum продуктов, но в руках террористов он может стать биологическим оружием массового уничтожения. С другой стороны, этот нейротоксин используется как эффективная терапия и популярное косметическое средство Ботокс.

Однако во всех случаях его действие основано на одном и том же механизме – парализации мускулатуры путем нарушения ее связи с нервами. Но прежде чем нейротоксин сможет получить доступ к мышцам и управляющим ими нейронам, он должен совершить опасное путешествие по организму – выиграть битву с пищеварительными ферментами и крайне кислой средой в желудке, попасть в тонкий кишечник и поступить в кровоток.

Для изучения генетически инактивированного нетоксичного варианта ботулинического нейротоксина американские и немецкие ученые использовали рентгеновскую кристаллографию – технологию, в которой для получения 3D изображений белков на атомном уровне используются мощные рентгеновские лучи.

Их эксперименты помогли визуализировать атомную структуру всех трех частей токсина: области, распознающей нейроны; фермента-«ножниц», разрезающего белки человеческих нейронов и вызывающего паралич; «игл», пробивающих поры, помогающие доставлять этот фермент к нервному окончанию. Более того, ученым удалось зафиксировать взаимодействие токсина со вторым бактериальным белком, так называемым нетоксичным негемагглютинином (nontoxic nonhemagglutinin, NTNHA).

Белок NTNHA также состоит из трех частей и удивительно похож на ботулинический токсин. Он выступает в качестве телохранителя токсина в процессе его перемещения по организму, предотвращая его разложение в суровых условиях кислой среды желудка. Однако, как показало исследование, у токсина все же есть слабое место: когда комплекс токсин/NTNHA пробивает себе путь к выходу из тонкого кишечника, изменение в кислотности среды приводит к конформационному изменению «дуэта», после чего он распадается и в кровь попадает уже ничем не защищенный токсин.

По мнению ученых, полученная информация о том, как нейротоксин и NTNHA гармонично сочетают сильную связь и ее своевременный разрыв, может быть использована, чтобы перехитрить их. Они надеются, что смогут обмануть токсин и его телохранителя, используя малую молекулу, посылающую ложный сигнал, имитирующий изменение рН среды. Такой сигнал способен преждевременно разрушить защитные «объятия» двух белков и дать возможность пищеварительным ферментам желудка и кислоте делать свое дело. Отдельно или в комбинации с другими разрабатываемыми сейчас препаратами, такая терапия могла бы применяться превентивно при угрозе массового заражения ботулиническим нейротоксином.

Более того, вполне возможно разработать пероральный, а не инъекционный препарат, что значительно облегчит лечение большого количества зараженных во время вспышки заболевания. Подобная стратегия может быть использована и для доставки других белковых препаратов, которые обычно используются как инъекционные. Белки можно связать с фрагментом ботулинического нейротоксина и защитить с помощью NTNHA. Такие препараты можно было бы применять перорально.

Аннотация к статье

Botulinum Neurotoxin Is Shielded by NTNHA in an Interlocked Complex

Пожалуйста, оцените статью:
Ваша оценка: None Средняя: 4.8 (5 votes)
Источник(и):

http://beaker.sanfordburnham.org/…m-neurotoxin