Ученые из Колледжа медицины Альберта Эйнштейна (Albert Einstein College of Medicine) Университета Ешива (Yeshiva University) открыли первый механизм, с помощью которого клетки контролируют продолжительность существования матричных РНК (мРНК) – возможно, самых важных биологических молекул. Результаты их исследования относятся к мРНК, помогающим регулировать клеточное деление, и могут быть использованы для вмешательства в процесс неконтролируемого деления раковых клеток. Работа опубликована в журнале Cell.

Молекулы матричных РНК (показаны красным) во
время деления клетки.
(Фото: Albert Einstein College of Medicine)

Исследование было проведено на клетках дрожжей с использованием передового метода микроскопии, ранее разработанного его старшим автором Робертом Сингером (Robert Singer), PhD, содиректором Центра биофотоники Грасса Липпера (Gruss Lipper Biophotonics Center), профессором анатомии и структурной биологии Колледжа Эйнштейна. Этот метод впервые позволил ученым наблюдать отдельные молекулы в отдельных клетках в режиме реального времени.

«Судьба изученных нами молекул мРНК напоминает греческую трагедию», – комментирует результаты своей работы профессор Сингер. «Продолжительность их жизни определяется в момент их рождения».

Инструкции по созданию белков закодированы в ДНК генов, находящихся в хромосомах в ядре каждой клетки. Но для синтеза белков код гена должен быть скопирован на молекулы матричных РНК, которые мигрируют из ядра в цитоплазму, где находятся молекулярные «сборочные цеха» белковых полимеров  – рибосомы. В качестве шаблона для создания копий закодированного в них белка молекулы мРНК могут выступать в течение всего времени своего существования. Поэтому ученые давно подозревали, что в клетках должны существовать какие-то механизмы разрушения мРНК. Ведь они становятся жизненно необходимы в тех случаев, когда, например, тот или иной белок начинает накапливаться в количествах, нарушающих нормальную работу клетки.

По словам доктора Сингера, «клетка каким-то образом решает уничтожить свои мРНК, но никто не знал, как это происходит».

В поисках такого механизма Сингер и его коллеги сосредоточили свое внимание на двух генах, SWI5 и CLB2, которые кодируют белки, регулирующие клеточный цикл – сложную серию шагов, в ходе которой клетка делится, сначала удваивая свой генетический материал, а затем равномерно распределяя его по двум дочерним клеткам. Для правильной организации клеточного цикла уровни белков, кодируемых генами SWI5 и CLB2, должны тщательно контролироваться. Логично предположить, что первыми кандидатами на разрушение должны быть мРНК этих генов. Оказалось, что мРНК генов SWI5 и CLB2 фактически рождаются с молекулярными «таймерами самоуничтожения», которые, в конечном счете, и разрушают их.

Процесс копирования ДНК в матричную РНК при транскрипции запускается так называемым промоторным участком гена. Доктор Сингер и его коллеги установили, что промоторные участки генов SWI5 и CLB2 выполняют и еще одну функцию: они рекрутируют белок Dbf2p, добавляя его к своим матричным РНК в процессе их синтеза.

Скопированные с генов SWI5 и CLB2 и несущие белок Dbf2p мРНК выходят из ядра в цитоплазму, где к белку Dbf2p присоединяется белок Dbf20p, и вместе эти два белка способствуют быстрому «изъятию из обращения» матричных РНК, инициируя их стремительный распад.

«Наши результаты говорят о том, что гены, кодирующие белки, уровни которых должны тщательно контролироваться, содержат промоторные участки, приговаривающие свои молекулы мРНК к смерти в процессе их рождения», – поясняет д-р Сингер. «Промоторные участки делают это, «маркируя» новорожденные мРНК белком Dbf2p – общим фактором синтеза мРНК и ее конечного распада. Белок Dbf2p остается связанным с мРНК с момента ее рождения и затем, реагируя на сигнал, показывающий, что синтез ее белка должен быть прекращен, приказывает разрушить мРНК».

Хотя эти наблюдения сделаны на дрожжевых клетках, профессор Сингер уверен, что процесс, определяющий распад мРНК в организме человека, «окажется очень похожим» и может быть использован для борьбы с раком. По мнению ученого, любая информация о механизмах контроля над клеточным циклом и делением клетки может стать основой для разработки метода адресной терапии, направленной на регулирование неконтролируемого деления клеток, характерного для этого заболевания.

Аннотация к статье

Single-Molecule mRNA Decay Measurements Reveal Promoter- Regulated mRNA Stability in Yeast