Ученые нашли эпигенетические корни шизофрении

Ученые из Исследовательского института Скриппса (The Scripps Research Institute), США, установили, что в определенных клетках мозга больных шизофренией ДНК упакована слишком плотно. Это открытие позволяет предположить, что лекарственные препараты, уже разрабатываемые для лечения других болезней, могут быть использованы и для лечения шизофрении и близких к ней заболеваний, наблюдающихся у людей пожилого возраста. Исследование, опубликованное он-лайн в журнале Nature Translational Psychiatry, показывает, что это эпигенетическое нарушение особенно выражено у молодых людей, то есть лечение может быть наиболее эффективным на ранних стадиях болезни и свести к минимуму или даже обратить вспять симптомы шизофрении – неизлечимого заболевания, связанного с галлюцинациями, бредом и с другими психическими проблемами.

В последнее время ученые все чаще признают, что в возникновении болезней важную роль играют изменения на клеточном уровне, не связанные с генетическими дефектами. Существует целый ряд так называемых эпигенетических эффектов, которые изменяют функции ДНК без изменения ДНК-кода организма.

Одно из важнейших направлений в области исследований эпигенетических изменений связано с гистонами. Гистоны – структурные белки, на которые, как на катушку, наматывается нить ДНК.

1_6.gif ДНК намотана на комплекс гистоновых белков,
как нить на катушку. (Рис. biology.kenyon.edu)

«В клетках вашего организма так много ДНК, что она никогда бы не поместилась в них, если бы не была плотно и эффективно упакована», – объясняет научный сотрудник Института Скриппса адъюнкт-профессор Элизабет Томас (Elizabeth Thomas), PhD, невролог, возглавлявшая исследование.

Хвосты гистонов регулярно подвергаются химической модификации, и эти изменения либо расслабляют витки ДНК, либо упаковывают ее плотнее. Ацетилирование гистонов открывает определенные участки ДНК и делает гены доступными для считывания. ДНК-гистоновые комплексы, известные как хроматин, постоянно расслабляются и конденсируются, поэтому нет смысла говорить об их правильной или неправильной конфигурации. Но этот баланс может оказаться нарушенным таким образом, что приведет к возникновению заболевания или усугубит его симптомы.

ДНК – руководство, которое клеточные механизмы используют для построения бесчисленных белков, необходимых для жизни. Если какие-то части этого руководства остаются закрытыми, потому что гистоны не ацетилированы должным образом, гены оказываются выключенными, что может привести к любым негативным последствиям. На настоящий момент считается твердо установленным, что изменения в ацетилировании могут быть ключевым фактором развития целого ряда заболеваний – от нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона, до наркомании.

Сфера исследований доктора Томас – ацетилирование гистонов при болезни Хантингтона и его роль в этиологии этого заболевания. Однако ее заинтересовало, не могут ли аналогичные механизмы генной регуляции принимать участие и в развитии шизофрении. Более ранние исследования ее лаборатории показали, что определенные гены гораздо более активны у здоровых людей, чем у пациентов с обоими этими заболеваниями. Поэтому ее группа начала работу с посмертными образцами мозга больных шизофренией и образцами здорового мозга из «Банков мозга» США и Австралии.

Большинство эпигенетических исследований направлено на изучение химических изменений в самой ДНК. Изменения гистонов изучать гораздо сложнее, поскольку такие исследования требуют, чтобы гистоны и ДНК оставались химически интактными. Многие ученые опасаются, что после смерти эти связи в мозге оказываются разрушенными. Тем не менее, группе Томас удалось разработать метод сохранения ДНК-гистоновых взаимодействий.

2_132.jpg Элизабет Томас, PhD,
адъюнкт-профессор
Исследовательского института
Скриппса (Фото: scripps.edu)

«Хотя многие считали, что они потеряны, мы смогли показать, что в посмертном мозге эти взаимодействия сохраняются, что позволило нам провести эти исследования», – говорит доктор Томас.

По сравнению со здоровым мозгом, образцы мозга больных шизофренией показали более низкие уровни ацетилирования определенных участков гистонов, что блокировало экспрессию генов. Другое важное открытие заключалось в том, что у молодых пациентов с шизофренией эта проблема была выражена гораздо более остро.

Что вызывает дефекты ацетилирование в мозге больных шизофренией – держит некоторые страницы ДНК-руководства закрытыми – неясно, но с медицинской точки зрения это не имеет значения. Если ученым удастся достоверно доказать, что причиной проблемы является ацетилирование, они смогут начать поиск способов открыть закрытые страницы руководства и, возможно, вылечить больных или улучшить их состояние.

Применяемые в настоящее время препараты для лечения шизофрении лишь смягчают некоторые симптомы, такие как галлюцинации и бред, и имеют серьезные побочные эффекты, включая двигательные расстройства, увеличение веса и диабет. Профессор Томас считает, что лечение ингибиторами гистоновых деацетилаз (препаратами, инактивирующими молекулы, катализирующие удаление ацетильных групп с гистонов) может оказаться эффективным для обращения вспять или предотвращения прогрессирования заболевания, особенно у молодых пациентов. Если ингибиторы гистоновых деацетилаз смогут эффективно воздействуют на основную причину заболевания при достаточно низком уровне токсичности, возможности лечения будут значительно расширены.

Интересно, что некоторые когнитивные нарушения, характерные для пожилых людей, биологически очень близки к шизофрении и имеют, по крайней мере, некоторые общие с ней аномалии мозга. Поэтому ингибиторы гистоновых деацетилаз могут применяться и для лечения возрастных проблем и даже стать эффективной превентивной мерой для людей с высоким риском когнитивных нарушений, в основе которых лежат наследственные или другие факторы.

Учитывая факт, что исследования по использованию ингибиторов гистоновых деацетилаз в качестве лекарственных препаратов идут широким фронтом, можно предположить, что путь к клиническому применению результатов ученых из Скриппса может быть значительно сокращен.

Аннотация к статье

Disease- and age-related changes in histone acetylation at gene promoters in psychiatric disorders

Пожалуйста, оцените статью:
Ваша оценка: None Средняя: 5 (8 votes)
Источник(и):

http://www.scripps.edu/…7thomas.html