Последние два десятилетия свидетельствуют о неуклонном возрастании в странах Запада числа заболеваний, связанных с ожирением. Это явление стало носить характер эпидемии. Выяснение биологического механизма, связывающего ожирение с перееданием, может сыграть решающую роль в снижении уровня заболеваемости.

В статье в журнале PLoS Biology доктор Доншень Кай (Dongsheng Cai) и его группа из Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна (Albert Einstein College of Medicine) описывают путь, который позволяет мозгу оценивать динамику уровня глюкозы в организме. Ученые установили, что развитию ожирения и связанных с ним заболеваний способствует нарушение процесса оценки уровня глюкозы, а исправление этого дефекта может нормализовать энергетический баланс организма и вылечить ожирение.

Ключевую роль в контроле над энергией и балансом массы тела играет гипоталамус. Для сохранения баланса между расходованием энергии и ее поступлением гипоталамус постоянно оценивает уровни энергии во всем организме, основываясь на количестве циркулирующих гормонов (например, инсулина и лептина), а также питательных веществ (например, глюкозы). Хотя ученым уже достаточно много известно о гормональных путях регулирования гипоталамусом поступления и расходования питательных веществ, сами механизмы их распознавания изучены гораздо меньше. Более того, между нарушением распознавания питательных веществ и развитием ожирения до сих пор даже не установлена причинно-следственная связь. В экспериментах на мышах группа доктора Кая установила, что в оценке гипоталамусом уровня глюкозы и энергетического баланса всего организма ключевую роль играет белковый комплекс гипоксия-индуцируемый фактор (hypoxia-inducible factor, HIF).

Гипоксия-индуцируемый фактор  – ядерный фактор транскрипции, вызывающий определенный ответ организма на гипоксию – пониженное содержание кислорода в его тканях. Активируемый низким уровнем кислорода, HIF обеспечивает метаболическую адаптацию клеток и их выживание. За последнее время было проведено несколько исследований, в которых оценивалось участие HIF в метаболизме опухолевых клеток. Однако, по словам доктора Кая, специалиста в области нейроэндокринологии и метаболизма, интересным, но не исследованным оставался вопрос о том, важен ли HIF для регуляции метаболизма всего организма. И, если важен, то какие ткани и клетки вовлечены в эту регуляцию.

Изучая HIF в гипоталамусе мышей, доктор Кай и его группа, к своему удивлению, обнаружили, что он активируется глюкозой и что эта регуляцию связана с контролем над аппетитом. При определении клеточной и молекулярной основы этого процесса ученые установили, что в ответ на глюкозу HIF начинает функционировать в уникальной группе нейронов гипоталамуса, индуцируя экспрессию гена POMC – гена, играющего ключевую роль в гипоталамическом контроле над поступлением питательных веществ и массой тела. Самым удивительным было то, что ученым удалось продемонстрировать терапевтические возможности таргетинга HIF в нейронах гипоталамуса для контроля над ожирением. При усилении функции HIF, путем доставки определенных генов, мыши становились устойчивыми к ожирению, несмотря на избыточное питание.

«Это потрясающее открытие», – объясняет доктор Кай. «Наше исследование впервые показало, что помимо своей классической функции – оценки уровня кислорода во многих клетках – HIF в нейронах гипоталамуса может оценивать и уровень глюкозы, контролируя баланс между поступлением и расходованием энергии, что имеет решающее значение для поддержания оптимальной массы тела».

В целом это исследование показывает важнейшую роль нейрональных HIF в связи оценки мозгом уровня глюкозы с регуляцией массы тела и физиологии метаболизма. Разработка активаторов нейрональных HIF, на основе которых могут быть созданы лекарственные препараты, позволит лечить и предупреждать ожирение и связанные с ним заболевания.

Статья

Hypoxia-Inducible Factor Directs POMC Gene to Mediate Hypothalamic Glucose Sensing and Energy Balance Regulation